El gobierno de Estados Unidos está a punto de llegar a un acuerdo para financiar un ensayo de última etapa de la vacuna de ARNm contra la gripe aviar pandémica de Moderna, con la esperanza de reforzar su reserva de inyecciones pandémicas a medida que un brote de H5N1 se propaga por las granjas de huevos y entre los rebaños de ganado.

La financiación federal de la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado del gobierno, conocida como BARDA, podría llegar el próximo mes, según personas cercanas a las discusiones.

Se espera que ascienda a varias decenas de millones de dólares y podría ir acompañado de un compromiso de adquirir dosis si los ensayos de fase tres tienen éxito, dijeron.

También están en curso conversaciones entre el gobierno y Pfizer para apoyar el desarrollo de su vacuna de ARNm dirigida a la familia de virus H5. Pfizer, al igual que Moderna, desempeñó un papel fundamental en el suministro de vacunas de ARNm para el lanzamiento de la vacuna en Washington durante la pandemia de COVID-19.

La gripe aviar se ha detectado en granjas avícolas de 48 estados y en rebaños de vacas lecheras de nueve estados como parte de uno de los peores brotes de la historia reciente, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU. Los CDC también han informado de dos casos que afectaron a los trabajadores lácteos en los últimos meses, lo que aumenta las preocupaciones sobre la propagación del virus entre las poblaciones humanas.

Las autoridades sanitarias estadounidenses siguen clasificando el riesgo para la salud pública de la gripe aviar como bajo, pero sus esfuerzos por aumentar y diversificar las reservas de vacunas pandémicas han cobrado impulso. Los funcionarios federales de salud dijeron la semana pasada que el gobierno estaba avanzando con planes para llenar 4,8 millones de viales de su cartera existente de vacunas contra la gripe aviar a base de proteínas y que estaba en conversaciones con Moderna y Pfizer.

La posibilidad de contribuir a las reservas de vacunas pandémicas de Estados Unidos también representa una oportunidad comercial para los fabricantes de vacunas de ARNm, cuyas valoraciones de mercado han caído significativamente desde los máximos de la pandemia. El precio de las acciones de Moderna ha subido casi un 37 por ciento desde principios de abril.

Moderna ha completado la dosificación de un ensayo de etapa intermedia de su vacuna contra la gripe pandémica H5, y se esperan datos provisionales pronto. Pfizer dijo en un comunicado el miércoles que «estaría preparado para desplegar las capacidades de la compañía para desarrollar una vacuna para reservas estratégicas», confirmando que había lanzado un ensayo de fase uno para una vacuna contra la gripe pandémica en diciembre pasado.

Las solicitudes de financiación de la subvención BARDA para una vacuna contra la gripe pandémica basada en ARNm se cerraron en diciembre del año pasado, según una propuesta de proyecto vista por el Financial Times. Pero el brote de gripe aviar ha aumentado la urgencia de las conversaciones, y los funcionarios federales reconocieron que la velocidad con la que se diseñaron y desplegaron las vacunas de ARNm durante la pandemia de COVID-19 demostró su valor en comparación con la tecnología de vacunas más tradicional.

Las inyecciones de GSK, Sanofi y CSL Seqirus, que conforman la cartera de vacunas pandémicas existente del gobierno de EE. UU., brindan inmunidad a la cepa actual de gripe aviar, según pruebas de laboratorio, pero dependen de un proceso de fabricación que requiere más tiempo utilizando huevos. y cultivos basados ​​en células.

El departamento de salud de EE. UU., Moderna y Pfizer declinaron hacer comentarios sobre la posible financiación.

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Para mantener la IL-12 dentro de los tumores, los científicos de Strand diseñaron un conjunto de instrucciones llamado circuito genético que le indica al ARNm que produzca la proteína inflamatoria sólo cuando detecta el microambiente del tumor. El circuito está diseñado para detectar niveles de microARN, moléculas que regulan naturalmente la expresión genética y emiten firmas diferentes en las células cancerosas frente a las sanas. El circuito genético indica al ARNm que se autodestruya si va a otro lugar que no sea su objetivo previsto.

«Hemos diseñado el ARNm para que se apague si van a un lugar donde no queremos que estén», dice Becraft.

Inicialmente, Strand se centra en tumores de fácil acceso, incluidos el melanoma y el cáncer de mama, para demostrar que el enfoque funciona y es seguro. En este ensayo, los médicos inyectarán el ARNm directamente en los tumores y luego comprobarán qué tan localizado está el efecto. En el futuro, Strand prevé poder realizar infusiones de su ARNm programado en todo el cuerpo para tratar tumores en lugares más remotos. La idea es que la terapia se active selectivamente en determinadas células y tejidos.

Philip Santangelo, investigador de ARNm en el Winship Cancer Institute de la Universidad Emory, dice que el enfoque programable de Strand tiene beneficios incluso inyectándolo en el sitio de un tumor. «Si el medicamento sale del tumor cuando lo inyectas, entonces al menos [its effect] probablemente se limitará al tumor”, afirma.

La IL-12 se puede medir en la sangre, por lo que los investigadores podrán realizar una extracción de sangre y asegurarse de que la proteína no esté presente allí. Strand también planea monitorear varios órganos en busca de proteína para ver dónde termina. Si la terapia funciona según lo previsto, no deberían encontrar la proteína en ningún lugar fuera del tumor.

Pero al igual que los circuitos de computadora, los genéticos pueden cometer errores ocasionalmente, dice Ron Weiss, profesor de ingeniería biológica en el MIT, cofundador de Strand y ahora actúa como asesor. «Si su circuito genético comete un error una de cada 10 veces, no querrá usarlo como terapia», dice. «Si comete un error una vez cada millón de veces, está bastante bien».

El ensayo de Strand y otros intentos iniciales de este tipo de circuitos genéticos demostrarán qué tan bien funcionan. «La idea es que los circuitos genéticos realmente pueden tener un impacto significativo en la seguridad y la eficacia», dice Weiss.

Weiss fue pionero en la idea de los circuitos genéticos, el primero de los cuales se basó en el ADN. Cuando Becraft comenzó sus estudios de posgrado en 2013, se unió al laboratorio de Weiss para trabajar en circuitos genéticos para ARNm. En aquel momento, muchos científicos todavía dudaban del potencial del ARNm.

Ahora, Weiss imagina poder utilizar circuitos genéticos para programar acciones cada vez más sofisticadas para crear terapias de alta precisión. «Esto realmente comienza a abrir la puerta para la creación de terapias cuya sofisticación pueda igualar la complejidad subyacente de la biología».

El lunes, Katalin Karikó y Drew Weissman recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por su investigación básica sobre vacunas de ARNm. Ninguno de los dos desarrolló las vacunas de ARNm. Pero a lo largo de más de 30 años de investigación, han superado obstáculos importantes para que los fragmentos de ARNm puedan usarse como vacunas.

Sin embargo, sin la pandemia del coronavirus, las vacunas de ARNm habrían tenido un nicho de existencia durante mucho más tiempo, investigadas por nerds, monstruos y visionarios como Karikó. Antes de la pandemia del coronavirus, sólo unos pocos entendidos creían que los hilos cortos fabricados a partir de la sustancia del propio cuerpo, el ARNm, tenían un gran potencial para nuevos tipos de vacunas. El ARNm se consideraba inestable, provocaba inflamación y era cuestionable si podía desencadenar una respuesta inmunitaria específica.

Pero cuando el coronavirus irrumpió en el escenario mundial a finales de 2019 y causó caos en todo el mundo, los outsiders que habían sido ridiculizados durante décadas tuvieron su gran oportunidad.

Desde que comenzó la campaña de vacunación a finales de 2020, se han administrado miles de millones de dosis de vacunas de ARNm en todo el mundo. Nunca antes se habían administrado tantas vacunas contra un solo virus en tan sólo unos meses. Según estudios, se han salvado alrededor de 20 millones de vidas en todo el mundo. Incluso podrían haber habido cientos de miles más si las vacunas se hubieran distribuido de manera más rápida y justa en todo el mundo, dicen los científicos.

Sin las vacunas de ARNm, la humanidad habría tenido dos opciones para poner fin a la pandemia. De esta manera habríamos desarrollado la inmunidad que necesitábamos exclusivamente a través de infecciones. Sólo entonces el virus deja de representar un peligro especial, como ocurrió con la devastadora pandemia de gripe española u otras pandemias de gripe.

Además, las vacunas clásicas sin ARNm habrían generado inmunidad. Ese era también el plan al comienzo de la pandemia del coronavirus. Pero el desarrollo y luego la producción en masa de vacunas convencionales contra el coronavirus habrían llevado hasta dos años. Para decirlo sin rodeos: las vacunas de ARNm nos liberaron del pánico pandémico mucho más rápido de lo que pensábamos.

La sorpresa en 2020 (tanto para científicos como para expertos y legos) no fue solo que las vacunas de ARNm realmente funcionan y que las personas vacunadas desarrollen inmunidad contra el virus. Pero también que millones de dosis de vacunas estuvieron disponibles en doce meses.

Aquí la tecnología de ARNm cumplió una de sus grandes promesas. Dado que, a diferencia de casi todas las vacunas convencionales, para su producción no se necesitan cultivos celulares, las vacunas de ARNm fueron en realidad mucho más rápidas y fáciles de producir a gran escala, como se anuncia.

Es discutible si las vacunas de ARNm realmente han puesto fin a la pandemia del coronavirus. Porque el coronavirus sigue circulando y no desaparecerá en un futuro previsible. Pero las vacunas de ARNm definitivamente acortaron la fase amenazante de la pandemia y salvaron vidas humanas. Y también enriquece nuestro vocabulario: hace cuatro años, ¿quién habría escuchado la palabra vacuna de ARNm con tanta fluidez como hoy?

La pandemia aportó millones para la investigación de vacunas

El uso masivo a nivel mundial de vacunas de ARNm no solo ha sido posible gracias a décadas de investigación básica. En 2020, los gobiernos de EE. UU., pero también de Europa, pusieron a disposición decenas de millones de fondos para desarrollar y probar vacunas candidatas rápidamente y a gran escala. En lugar de unos pocos pidiendo miles de dólares, los investigadores de ARNm de repente tuvieron millones a su disposición. Solo así las empresas pioneras Biontech -junto con su rápidamente reclutado gran socio farmacéutico Pfizer- y Moderna pudieron llevar a cabo grandes estudios clínicos con decenas de miles de sujetos de prueba en lugar de los cien participantes anteriores.

Dada la presión de la pandemia, las autoridades reguladoras también contribuyeron al éxito de la vacuna de ARNm. Los procedimientos se aceleraron enormemente. Muchos pasos que antes se daban uno tras otro ahora se suceden en paralelo. Los datos de los estudios clínicos y en animales se evaluaron tan pronto como estuvieron disponibles, y no sólo cuando todos los estudios estuvieron completos y bien resumidos.

El truco: componentes básicos modificados para las vacunas

Sin duda, los dos premios Nobel Karikó y Weissman desempeñaron un papel muy importante en el éxito de la vacuna de ARNm: sólo a través de sus investigaciones fue posible construir fragmentos de ARNm para vacunas que fueran lo suficientemente provocativos para el sistema inmunológico, pero que ya no fueran extremadamente peligrosos. para ello el organismo era.

Karikó y Weissman modificaron los componentes básicos del ARNm de las vacunas para que sean estables en el cuerpo durante un período de tiempo determinado. Sólo así se podrá estimular el sistema inmunológico y desarrollar las defensas. En segundo lugar, a diferencia de los hilos de ARNm no modificados, los componentes básicos modificados no provocan una inflamación peligrosa. «Las vacunas de ARNm son eficaces y seguras», subrayó el lunes el Comité del Premio Nobel.

Sin embargo, los críticos de las vacunas de ARNm cuestionan su seguridad. En casos muy raros, las vacunas pueden provocar efectos secundarios, a veces incluso graves. Los efectos secundarios graves observados con mayor frecuencia son la inflamación del pericardio y del miocardio en hombres jóvenes. Aparecen unos días después de la vacunación y casi siempre curan por completo.

Sin embargo, todavía hay muchas cosas que no están claras aquí. Tanto el propio ARNm como la proteína viral producida en la célula utilizando el ARNm vacunado podrían haber causado la inflamación. El coronavirus también puede provocar estas enfermedades. Otros efectos secundarios graves informados después de las vacunas de ARNm aún se están investigando para determinar qué causó exactamente los problemas y daños.

El futuro de las vacunas de ARNm

Pero la pandemia también ha demostrado que las vacunas de ARNm no son inyecciones milagrosas ni que el coronavirus es lo suficientemente inteligente como para burlarlas. El coronavirus puede cambiar tan rápidamente que siempre encuentra una manera de evadir, al menos parcialmente, nuestro sistema inmunológico. Por lo tanto, a pesar de la vacunación, todavía podemos infectarnos con una nueva variante. Pero incluso entonces, la protección que brindan las vacunas contra la enfermedad grave de Covid continúa.

También ha quedado claro que los anticuerpos que se forman específicamente contra el virus tras la vacunación sólo circulan en el cuerpo durante unos meses. Esto también reduce la eficacia de la vacuna.

Es precisamente este hecho lo que dificulta el desarrollo de vacunas de ARNm eficaces contra el cáncer. Cabe señalar que esta fue la idea original de los pioneros del ARNm. Para curar el cáncer, el tumor debe extirparse por completo. Pero las vacunas de ARNm actualmente no pueden hacer eso.

Por eso ahora se están realizando pruebas para ver si las jeringas son útiles como limpiador, por ejemplo después de la extirpación quirúrgica del tumor. De esta manera podrían destruir las células restantes. O quizás atacar pequeñas metástasis que se han implantado en otro órgano.

Sin embargo, en el ámbito de las enfermedades infecciosas, otros campos de aplicación de las vacunas de ARNm ya no son un sueño del futuro. Actualmente se están desarrollando vacunas contra la influenza, el RS y otros virus. Algunos de ellos deberían estar disponibles el próximo año.

El mundo de la biomedicina ha desarrollado mucha tecnología que parece estar un poco alejada de la ciencia ficción, pero el público no es consciente de ello. Sin embargo, una de esas tecnologías, las vacunas basadas en ARNm, ha sido una gran excepción, ya que gran parte del público siguió el desarrollo de la tecnología como un paso clave para salir de lo peor de la pandemia y luego recibió las vacunas en masa.

La tecnología de ARNm tiene muchas aplicaciones potenciales más allá de COVID, y hablamos un poco sobre ellas durante «Más allá de COVID: ¿Qué significa la tecnología de ARNm para el tratamiento de enfermedades?» panel en el evento Ars Frontiers de la semana pasada. Hemos archivado el panel en YouTube; si desea concentrarse en la discusión sobre las terapias de ARNm, puede comenzar en la marca de 1 hora y 55 minutos.

El ARNm es una molécula de ácido nucleico que le indica a la célula que produzca proteínas específicas. Cuando se usan como vacunas, las instrucciones exigen una proteína producida por un patógeno, como un virus. «Ayuda a poner un cartel de búsqueda para el sistema inmunitario», fue como lo expresó Nathaniel Wang, cofundador y director ejecutivo de Replicate Bioscience.

La producción de un cartel de búsqueda no es diferente de otras vacunas. «Los ARNm son solo el recipiente, es el vehículo de entrega», dijo Karin Bok de los Institutos Nacionales de Salud. «Entonces, digamos que tiene su sándwich para el almuerzo: el ARNm es el pan que elige para entregar ese sándwich». Donde el ARN difiere es en lo fácil que es trabajar con él. Bok dijo que dado que el ARNm es sintético, evita muchas de las posibles precauciones de seguridad que deben tomarse cuando la vacuna se produce en las células. (Bok es el director de Preparación para Pandemias y Respuesta a Emergencias en el Centro de Investigación de Vacunas de los NIH). Esto significa que podemos someter una vacuna a pruebas de seguridad rápidamente y potencialmente probar vacunas alternativas en paralelo.

Esa facilidad de uso también afecta la fabricación. «No es necesario recrear un proceso de fabricación para la gripe frente a la COVID-19 frente al virus de Epstein-Barr», dijo Wang. «Simplemente cambias la secuencia que está en el propio ARN, pero la forma en que fabricas y purificas ese material es la misma, y ​​por eso es mucho más rápido».

Más allá de la velocidad

La velocidad de desarrollo tiene algunos beneficios adicionales. Bok nombró a las vacunas estacionales, como la gripe (y potencialmente COVID en el futuro), como un gran beneficiario. Debido a que el proceso de prueba y fabricación es más rápido, podemos esperar unos meses más para recopilar datos adicionales antes de comprometernos con una formulación específica para la vacuna del año. Más allá de eso, Bok sugirió que usaremos ARNm para enfermedades adicionales, pero cuáles dependerán de un análisis de la enfermedad específica y si el ARNm puede proporcionar lo que se necesita para generar una inmunidad duradera.

Wang, por su parte, está entusiasmado con las tecnologías que están en desarrollo (las denominó «ARNm 2.0») que podrían producir más proteína a partir de cada molécula de ARN e incluir señales que estimulen la respuesta inmunitaria. Esto, sugirió, podría reducir la dosis de vacuna requerida hasta 1000 veces, lo que facilitaría aún más la fabricación.

Esa podría ser una buena noticia para usos más allá de las vacunas. Las terapias como las de los trastornos autoinmunes y la diabetes pueden basarse en inyecciones de proteínas, a menudo administradas a diario. Pero con los ARNm, podemos hacer que nuestras células produzcan las terapias por sí mismas. Wang dijo que se está trabajando para desarrollar moléculas similares al ARNm que puedan impulsar la expresión durante semanas o incluso meses, eliminando potencialmente la necesidad de inyecciones diarias.

Más adelante, Wang dijo que la gente está trabajando en las llamadas «vacunas contra el cáncer», en las que se usan proteínas para restaurar la respuesta inmunitaria a las células cancerosas. Sugirió que el ARNm era un candidato obvio para su uso en este trabajo.

Sin embargo, todos estos usos dependen de que el público se sienta cómodo con el uso continuo de ARNm, lo que provocó muchas sospechas en algunos círculos después del lanzamiento de la vacuna COVID. Bok lo atribuyó en parte al aspecto de velocidad de Project Warp Speed, aunque enfatizó que «solo apostamos dinero; no apostamos seguridad». Pero también reconoció que ha habido desconfianza a largo plazo en las vacunas en muchas sociedades.

«Creo que nuestro entusiasmo por la I+D debe ir de la mano con la forma en que infundimos confianza en las vacunas, pero también en las vacunas de ARNm, que es una nueva tecnología fantástica que podemos usar para muchas, muchas enfermedades infecciosas que no conocemos». tienen vacunas», dijo Bok. Ella y Wang enfatizaron que la transparencia y la autenticidad serán claves para infundir confianza.

Aún así, el hecho de que necesitamos restaurar la confianza es una señal de cuán exitosa ha sido esta tecnología en comparación con lo que era antes de COVID. “Creo que a veces es difícil recordar algo antes de la pandemia, pero la gente estaba lista para tomar las tecnologías de ARN detrás del cobertizo y disparar”, dijo Wang. «Había preguntas reales sobre si alguna vez podría escalar, si alguna vez sería comercialmente implementable, si habría preguntas fundamentales de seguridad, y creo que lo que han hecho en los últimos años es realmente responder a todas esas preguntas con un rotundo sí, es una tecnología escalable, se puede fabricar, puede ser segura y desplegable».

Una vacuna contra la gripe basada en ARNm diseñada para ofrecer una protección duradera contra una amplia gama de virus de la gripe se encuentra ahora en un ensayo clínico de fase I, anunciaron los Institutos Nacionales de Salud esta semana.

El ensayo aporta el notable éxito de la plataforma de vacunas de ARNm a los esfuerzos de larga data para desarrollar una vacuna universal contra la gripe. Actualmente, los sistemas de salud de todo el mundo luchan contra el flagelo estacional con inyecciones que deben reformularse cada año para que coincidan con las cepas circulantes. Esta reformulación ocurre meses antes de la transmisión típica, lo que brinda a los fabricantes tiempo para producir dosis a escala, pero también brinda a la tensión en circulación la posibilidad de cambiar inesperadamente. Si la vacuna del año no es compatible con las cepas que circulan en una temporada determinada, la eficacia contra la infección puede ser abismal. Aun así, incluso cuando la inyección sea la adecuada, la gente necesitará otra inyección el próximo año.

«Una vacuna universal contra la influenza sería un gran logro para la salud pública y podría eliminar la necesidad tanto del desarrollo anual de vacunas contra la influenza estacional como de la necesidad de que los pacientes se vacunen contra la influenza todos los años», dijo Hugh Auchincloss, director interino de los NIH. Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, en un comunicado de prensa. «Además, algunas cepas del virus de la influenza tienen un potencial pandémico significativo. Una vacuna universal contra la influenza podría servir como una importante línea de defensa contra la propagación de una futura pandemia de influenza».

Un diseño exitoso ha sido difícil de alcanzar. Las vacunas contra la gripe a menudo generan respuestas inmunitarias a fragmentos de proteínas de rápida evolución en el exterior de las partículas del virus de la gripe, hemaglutinina (Ha o H) y neuraminidasa (Na o N). Estas proteínas son responsables de ayudar al virus a entrar y salir de las células humanas, respectivamente, durante una infección. Ambas proteínas se parecen un poco a piruletas adheridas al exterior de la partícula del virus, con la parte superior evolucionando y siendo objetivos principales de potentes anticuerpos contra el virus.

Para el diseño de la vacuna universal, los investigadores de los NIH no se han centrado en la parte superior de estas proteínas, sino en una parte del tallo de la proteína Ha, una parte altamente conservada de la proteína que no evoluciona tan rápido. Los anticuerpos humanos que se dirigen a esta región conservada probablemente se dirigirán a las proteínas Ha de una variedad de cepas de gripe diferentes de la misma clase. Y, debido a que esta sección no evoluciona tan rápido, la vacuna podría inducir inmunidad a largo plazo. Con este diseño, la vacuna basada en ARNm incluirá un fragmento de código genético en forma de ARNm que le da a las células humanas los planos para esta región madre conservada. A partir de ahí, el sistema inmunitario puede aprender a atacarlo.

Ya hay datos que sugieren que este objetivo podría funcionar. Antes de que los investigadores de los NIH utilizaran un diseño basado en ARNm, desarrollaron una vacuna similar dirigida al tallo HA que parecía segura y eficaz en un ensayo de fase I. La vacuna utiliza fragmentos de proteína estabilizada del tallo Ha adheridos a una nanopartícula. El mes pasado, los investigadores de los NIH publicaron resultados que muestran que esta vacuna de nanopartículas indujo anticuerpos neutralizantes de reacción cruzada contra los virus de la influenza en el mismo grupo de virus (H1). Y esos anticuerpos neutralizantes se mantuvieron durante más de un año después de la vacunación. El candidato a la vacuna ha avanzado a un segundo ensayo. Los investigadores tienen la esperanza de que tener múltiples plataformas en proceso aumentará sus posibilidades de obtener una vacuna exitosa.

Por ahora, la vacuna basada en ARNm está comenzando con una pequeña prueba de solo 50 personas reclutadas a través de socios en la Universidad de Duke. Tres grupos de 10 voluntarios recibirán diferentes dosis de vacunas para encontrar la dosis óptima. Una vez que se encuentre, 10 más serán vacunados y sus respuestas se compararán con un grupo de control de 10 personas que recibirá una vacuna anual estándar contra la gripe.

Una vacuna de ARNm para pacientes con cáncer de páncreas ha mostrado resultados prometedores en un pequeño estudio realizado por investigadores de Nueva York y BioNTech de Alemania, evitando el regreso del tumor en la mitad de los tratados.

El cáncer de páncreas es una de las formas de cáncer más letales que existen, se estima que mata al 88 por ciento de los pacientes. También es uno de los cánceres más virulentos: se sabe que la enfermedad regresa rápidamente incluso después de que el paciente la haya eliminado con éxito. Alrededor del 90 por ciento de los pacientes experimentan una recaída dentro de los siete a nueve meses posteriores a la cirugía.

Pero una vacuna de ARNm dirigida podría ofrecer alguna esperanza. Esta semana, un grupo de científicos del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) de Nueva York publicó en la revista Naturaleza los resultados de un pequeño estudio que realizaron en pacientes con cáncer de páncreas durante varios años.

El estudio utilizó una vacuna de ARNm para el cáncer de páncreas adaptada al tumor de cada paciente para ayudar potencialmente a provocar una respuesta inmunitaria.

Lo revolucionario de las vacunas probadas por los científicos en Alemania es que las adaptaron a las proteínas mutadas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, en lugar de una mezcla de células tumorales y normales, como se ha intentado durante décadas.

Las células fueron extraídas de los tumores de los pacientes por investigadores del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering (MSK) en Nueva York y enviadas a BioNTech, la compañía alemana que creó la vacuna COVID-19 altamente efectiva con Pfizer.

Luego, los científicos personalizaron la vacuna para el sistema inmunológico de cada uno de los 16 pacientes involucrados en el estudio, que comenzó en diciembre de 2019. Todos los pacientes eran blancos. Los pacientes recibieron la vacuna junto con quimioterapia y un fármaco cuyo objetivo es evitar que los tumores evadan la respuesta del sistema inmunitario del paciente.

La mitad de los pacientes a los que se les administró la vacuna respondieron: sus sistemas inmunológicos aprendieron a reconocer y combatir las células cancerosas, y durante los 18 meses que se les dio seguimiento no mostraron signos de recaída.

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Resultados emocionantes

“Estos emocionantes resultados indican que es posible que podamos usar vacunas como terapia contra el cáncer de páncreas”, dijo en un comunicado el médico y especialista en cáncer de MSK Vinod P. Balachandran, quien dirigió la investigación. “La evidencia respalda nuestra estrategia de adaptar cada vacuna al tumor de cada paciente”.

Para los otros ocho pacientes que no parecieron responder a la vacuna, el cáncer volvió después de unos 13 meses después de la cirugía de extirpación. Solo dos no vieron regresar su cáncer.

Desafortunadamente, los científicos no pudieron descartar por completo que otros factores, además de la vacuna, pudieran haber contribuido a que un paciente produjera una respuesta inmune. Pero los investigadores sospechan que la vacuna tuvo más éxito en los pacientes que aún tenían el bazo intacto: de los siete participantes en el estudio a quienes se les extirpó el bazo, cinco no respondieron a la vacuna.

Si bien son prometedoras, las vacunas personalizadas contra el cáncer de ARNm aún están en pañales. Este tipo de vacuna sigue siendo demasiado costosa para su uso generalizado y, por definición, no se puede fabricar en grandes lotes.

Pero los resultados del estudio reciente sugieren que los investigadores están en el camino correcto para tratar los cánceres de páncreas y potencialmente otros tipos de tumores agresivos.

En el futuro, los investigadores de MSK planean comenzar un ensayo clínico aleatorizado más grande en múltiples sitios en varios países. Los pacientes serán inscritos a partir de este verano.

“Es emocionante ver que una vacuna personalizada podría reclutar al sistema inmunitario para combatir el cáncer de páncreas, que necesita urgentemente mejores tratamientos”, dijo Balachandran.

“También es motivador, ya que es posible que podamos usar vacunas personalizadas para tratar otros tipos de cáncer mortales”.

Los fundadores de Biontech, Özlem Türeci y Ugur Sahin, anunciaron recientemente que la vacunación de ARNm contra el cáncer debería ser parte de la vida cotidiana para 2030. El competidor Módena inmediatamente hizo lo mismo con promesas similares. Suena como si luego pudiéramos vacunarnos regularmente contra la gripe, el tétanos e incluso el cáncer, preferiblemente con una pala. Sin embargo, las nuevas vacunas de ARNm no previenen un tumor, están destinadas a combatirlo. Entonces, ¿cómo es la vida cotidiana con las vacunas contra el cáncer?

Problemas para deshacerse del tumor canceroso

Al igual que con una vacuna contra el virus corona, la vacuna contra el cáncer también debe activar células inmunitarias especiales de tal manera que reconozcan y destruyan estructuras que son dañinas para el cuerpo. Para conseguirlo, la nueva vacuna se vale de una anomalía en las células tumorales: han acumulado una gran cantidad de pequeños errores genéticos y por tanto tienen moléculas proteicas alteradas. Su manual de construcción se traduce a ARNm y se administra como una vacuna contra tumores.

Pero a pesar de casi veinte años de prueba y error, las vacunas de ARNm aún no han demostrado ser un salvador para los pacientes con tumores. Los estudios anteriores mostraron que el sistema inmunitario hace lo que quiere y forma células inmunitarias que pueden reconocer las células cancerosas. Sin embargo, las vacunas hicieron poco para cambiar el curso del cáncer en la mayoría de los sujetos. En la mayoría de los casos, el sistema inmunitario no pudo eliminar por completo los tumores existentes más grandes.

Los inversores están interesados ​​en la vacunación de ARNm

Pero la pandemia de corona aún podría ayudar a que las vacunas contra el cáncer tengan éxito. Por un lado, las empresas manufactureras Biontech y Moderna ahora tienen miles de millones disponibles para su investigación. Esto le da a sus estudios clínicos en el campo del control de tumores un enorme viento bajo sus alas. Por ejemplo, Biontech quiere tratar a más de 10.000 sujetos en estudios solo en Gran Bretaña a partir de septiembre.

Debido al éxito de la vacuna corona, ahora existe tanto interés como voluntad fuera de las empresas pioneras para invertir mucho dinero y capacidad intelectual en probar vacunas de ARNm. Es probable que muchos de los todavía pequeños, alrededor de tres docenas de estudios con vacunas de ARNm contra el cáncer de piel, próstata, ovario y colon u otros tipos de tumores, se amplíen masivamente. De esta manera, mucho más conocimiento estará disponible mucho más rápido.

Por otro lado, gracias a la experiencia con la vacuna corona, se han mejorado algunas vacunas contra el cáncer. Esto incluye el empaquetamiento del ARNm así como su estabilidad. Y ahora sabemos que se necesita una activación constante del sistema inmunológico. Por lo tanto, en un estudio iniciado recientemente con una vacuna de ARNm contra el cáncer colorrectal, la vacuna se administra primero semanalmente durante seis semanas, luego varias veces cada dos semanas y luego a intervalos más largos. Se administrará otra vacuna de ARNm para el cáncer de piel cada tres semanas durante un año como parte del estudio.

Vacunas tumorales como «limpieza» tras una operación

También da esperanza el hecho de que ahora ha surgido un área prometedora de aplicación para vacunas contra tumores. Ahora ya no se trata de eliminar grandes focos de cáncer. Más bien, ahora la atención se centra en eliminar los restos tumorales más pequeños que quedan después de una operación o también los mini focos, las llamadas metástasis, dispersos por todo el cuerpo. En este caso, las células inmunitarias movilizadas por la vacunación contra el cáncer actúan como un «escuadrón de limpieza».

Evitar que el cáncer rebrote, o al menos retrasarlo durante muchos años, sería un gran paso adelante para muchos tipos de tumores. Una recaída sigue siendo el gran temor de muchos de los afectados. ¿Hay todavía una célula maligna al acecho en alguna parte? ¿O se ha escapado una célula tumoral y ahora se asentó en otro lugar? Para la madre de 45 años con cáncer de mama o el padre de 50 años con cáncer de colon, estas son preguntas particularmente amenazantes. En el caso del cáncer de colon o de mama en particular, crece en muchos casos un nuevo foco.

En estudios pequeños, algunas vacunas de ARNm, administradas después de la extirpación quirúrgica del foco canceroso, han podido prolongar significativamente la supervivencia de algunos pacientes.

La última tendencia: vacunas personalizadas

También se están probando dos ideas para hacer que las vacunas contra el cáncer sean aún más eficientes. En algunos estudios, además de las dosis de vacuna, también se administran sustancias que se sabe que dan más impulso al sistema inmunitario.

En pacientes después de la extirpación quirúrgica del tumor pancreático o cáncer de piel negro (melanoma), dos tumores particularmente agresivos, la terapia combinada prolongó la vida de varios sujetos de prueba en varios meses en comparación con la monoterapia. Todavía no es posible decir cuánto durará el efecto, ya que los períodos de observación aún son cortos.

La segunda forma de aumentar la eficiencia son las llamadas vacunas tumorales personalizadas, es decir, vacunas hechas a medida para el paciente respectivo. En el caso de las vacunas tumorales ensayadas hasta la fecha, se han utilizado como inmunoestimulantes componentes de proteínas tumorales que se encuentran en cada tumor de piel, próstata o pulmón. Sin embargo, no todas estas proteínas están presentes en la misma cantidad en todos los pacientes ni tienen un aspecto completamente idéntico.

Una vacuna tumoral hecha a medida, por otro lado, utiliza proteínas tumorales que solo se encuentran en el tumor del paciente. Se espera que esto active las células inmunitarias que son específicas del tumor individual y, por lo tanto, más eficientes.

«En realidad, todavía no sabemos exactamente cómo se puede usar mejor la vacuna de ARNm», dice Niels Halama, jefe del departamento de Inmunoterapia Traslacional del Centro Alemán de Investigación del Cáncer en Heidelberg. “Todavía no podemos decir si tienen efecto en todos los tipos de tumores o solo en ciertos tipos. Y todavía tenemos que averiguar cuándo, idealmente, en combinación con otras formas de terapia, desencadenan un ataque eficaz contra un tumor».

Por lo tanto, todavía es necesario un gran número de estudios diferentes. Halama está convencida de que, en general, el ARNm se puede utilizar como herramienta de formas aún más versátiles.

Se necesita más investigación sobre los efectos secundarios

El objetivo de Biontech para 2030 de hacer que las vacunas contra los tumores formen parte de la vida cotidiana es ambicioso. Pero es realista suponer que en los próximos años estarán disponibles vacunas de ARNm para ciertos tipos de cáncer que lograrán una extensión significativa de la vida.

Por lo tanto, los posibles efectos secundarios de las vacunas de ARNm deben investigarse más ampliamente. Sin embargo, los miles de millones de vacunas corona de ARNm que se han utilizado han demostrado que, aunque hay efectos secundarios graves, son muy raros.

Se discute que muchos de los efectos secundarios graves pueden haber sido provocados por el manual de construcción de la vacuna del coronavirus y, por lo tanto, no son un problema general de las vacunas de ARNm. Pero mientras esto no se haya probado, es posible que las vacunas de ARNm contra los tumores también puedan causar efectos secundarios graves en casos raros. Si este es el caso, entonces los pacientes y los médicos tendrían que sopesar si una extensión significativa de la vida o incluso una cura para una enfermedad tumoral ya existente y, en cualquier caso, potencialmente mortal, supera el posible riesgo.

Por cierto: existen vacunas que pueden prevenir el cáncer desde 2006. Aquellos contra el virus del papiloma humano (VPH). Las vacunas contra el VPH no contienen ARNm sino proteínas. Como su nombre indica, la vacunación no es contra una proteína tumoral, sino contra un virus a la manera clásica. El VPH se transmite a través del contacto sexual. Si las células están infectadas, pueden degenerar más tarde. Las vacunas contra las variantes de VPH causantes de tumores más comunes están disponibles en más de 120 países, incluidos Alemania, Austria y Suiza. Las vacunas se recomiendan para adolescentes antes de su primer contacto sexual.

Dos legisladores republicanos en Idaho presentaron un proyecto de ley que convertiría en un delito menor que cualquier persona en el estado administre vacunas basadas en ARNm, es decir, las vacunas COVID-19 que salvan vidas y son notablemente seguras fabricadas por Pfizer-BioNTech y Moderna. Si se aprueba tal como está escrito, también prohibiría de manera preventiva el uso de innumerables otras vacunas de ARNm que ahora están en desarrollo, como inyecciones para RSV, una variedad de cánceres, VIH, gripe, virus Nipah y fibrosis quística, entre otras.

El proyecto de ley está patrocinado por la senadora Tammy Nichols de Middleton y la representante Judy Boyle de Midvale, ambas conservadoras acérrimas que dicen defender la libertad y el derecho a la vida. Pero su proyecto de ley, HB 154, propone que «una persona no puede proporcionar ni administrar una vacuna desarrollada con ácido ribonucleico mensajero». [mRNA] tecnología para su uso en un individuo o cualquier otro mamífero en este estado». Si se aprueba la ley, cualquier persona que administre vacunas basadas en ARNm que salvan vidas sería culpable de un delito menor, lo que podría resultar en encarcelamiento y/o una multa.

Mientras presentaba el proyecto de ley al Comité de Salud y Bienestar de la Cámara la semana pasada, Nichols dijo que su postura contra el ARNm se deriva del hecho de que las vacunas COVID-19 se permitieron inicialmente bajo autorizaciones de uso de emergencia (EUA) de la Administración de Alimentos y Medicamentos, no la aprobación regulatoria completa de la agencia. «Tenemos problemas de que esto se aceleró», dijo a sus compañeros legisladores, según un informe del medio local de noticias KXLY.com.

Las EUA para las dos vacunas COVID-19 basadas en ARNm se emitieron en diciembre de 2020, y la FDA posteriormente otorgó la aprobación total a ambas (la de Pfizer-BioNTech en agosto de 2021 y la de Moderna en enero de 2022). Esto se le señaló a Nichols en la audiencia de la semana pasada.

Seguro, efectivo

«En última instancia, fueron aprobados bajo el proceso de aprobación ordinario y, en última instancia, sobrevivieron al escrutinio de estar sujetos a todas las pruebas normales», dijo la representante Ilana Rubel, demócrata de Boise.

Sin embargo, Nichols pareció no dejarse influir por el punto, y KTVB7 informó que ella respondió que la aprobación de la FDA «podría no haberse hecho como pensábamos que debería haberse hecho».

No está claro qué quiso decir Nichols con esa declaración o por qué cualquier pregunta potencial sobre la revisión regulatoria de dos vacunas específicas justificaría criminalizar el uso de todas las vacunas que usan una plataforma similar.

Hasta la fecha, más de 269 millones de personas en los EE. UU. han recibido al menos una vacuna contra el COVID-19, y más de 700 millones de dosis de vacunas basadas en ARNm han ido a parar a manos estadounidenses, según datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. La agencia vigila de cerca la seguridad a través de varios sistemas nacionales de vigilancia. Aunque las inyecciones conllevan cierto riesgo (como es el caso de cualquier intervención médica), han demostrado ser notablemente seguras en medio del uso generalizado de cientos de millones de dosis en los EE. UU. y en todo el mundo. Un estudio publicado a fines del año pasado encontró que la vacunación contra el COVID-19 solo en los EE. UU. evitó más de 18 millones de hospitalizaciones adicionales y más de 3 millones de muertes adicionales por el coronavirus pandémico, SARS-CoV-2.

Ha habido informes raros de eventos adversos, incluidos coágulos de sangre e inflamación del músculo y el revestimiento del corazón (miocarditis y pericarditis). Sin embargo, estos problemas son muy raros y, en el caso de la miocarditis y la pericarditis, tienden a ser leves. Los expertos en salud independientes que asesoran a la FDA y los CDC han determinado consistentemente que el riesgo de desarrollar estas condiciones no supera los beneficios de la vacunación.

planes de ARNm

Las vacunas basadas en ARNm hicieron su debut público en medio de la pandemia de COVID-19, pero los investigadores de los Institutos Nacionales de Salud y las compañías farmacéuticas habían estado trabajando en estas vacunas durante décadas antes. De hecho, en 2016, Moderna comenzó a trabajar con los NIH para elaborar un diseño general de vacunas basadas en ARNm. Uno de sus primeros objetivos para una vacuna de este tipo era un pariente del SARS-CoV-2, el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS). Para 2019, Moderna y los NIH establecieron planes para un ensayo clínico de una vacuna de ARNm contra el virus Nipah.

En general, las vacunas funcionan entregando a nuestras células un fragmento de código genético estabilizado artificialmente, en forma de ARN mensajero, que se empaqueta en una capa de grasa. En el caso de las vacunas contra el COVID-19, la parte del código genético es para producir una proteína crítica a partir del SARS-CoV-2 llamada proteína espiga, que generalmente sobresale de la superficie del virus y lo ayuda a invadir las células humanas. Una vez que se entrega el paquete graso de la vacuna, nuestras células traducen el código del ARNm en una proteína, en este caso, la proteína espiga, que luego se puede usar para entrenar a las células inmunitarias para identificar y atacar a los invasores con la misma proteína, en este caso, el SARS. -CoV-2.

Con el éxito masivo de las vacunas COVID-19 basadas en ARNm, hay muchas expectativas de que la plataforma pueda usarse para atacar una amplia variedad de otras enfermedades infecciosas y no infecciosas. Moderna, por ejemplo, tiene una amplia cartera de vacunas basadas en ARNm en proceso. Ya este año, la compañía informó sobre los resultados de un ensayo clínico de última etapa que indicaba que su vacuna basada en ARNm contra el RSV (virus respiratorio sincitial (sin-SISH-uhl)) era altamente eficaz. RSV es un virus respiratorio común que puede ser mortal para adultos mayores y niños pequeños.

En Idaho, no está claro si el proyecto de ley de Nichols y Boyle pasará por el comité y, más adelante, se convertirá en ley. Sin embargo, su introducción encaja en una tendencia preocupante de los legisladores conservadores de atacar las vacunas que salvan vidas y la medicina basada en la evidencia, en general.

El ARNm es uno de las primeras moléculas de la vida. Si bien se identificó hace seis décadas como el portador del modelo de proteínas en las células vivas, su potencial farmacéutico se subestimó durante mucho tiempo. El ARNm parecía poco prometedor: demasiado inestable, demasiado débil en potencia y demasiado inflamatorio.

El desarrollo exitoso de las primeras vacunas de ARNm contra Covid-19 en 2020 fue un logro sin precedentes en la historia de la medicina. Ese éxito se basó en el progreso iterativo durante décadas, impulsado por las contribuciones independientes de científicos de todo el mundo.

Nos enamoramos del ARNm en los años 90 por su versatilidad, su capacidad para estimular el sistema inmunológico y su perfil de seguridad: después de cumplir su tarea biológica, la molécula se degrada por completo, sin dejar rastro en el cuerpo. Descubrimos formas de mejorar exponencialmente las propiedades del ARNm, aumentando su estabilidad y eficacia, así como la capacidad de entregarlo a las células inmunitarias adecuadas del cuerpo. Ese progreso nos permitió crear vacunas eficaces de ARNm que, cuando se administran en pequeñas cantidades a humanos, provocan poderosas respuestas inmunitarias. Además, establecimos procesos rápidos y escalables para fabricar nuevas vacunas candidatas para aplicación clínica en cuestión de semanas. El resultado fue el avance del ARNm en la lucha contra el Covid-19.

El potencial de las vacunas de ARNm va más allá del coronavirus. Ahora queremos utilizar esta tecnología para combatir dos de los patógenos más antiguos y mortales del mundo: la malaria y la tuberculosis. En todo el mundo, hay alrededor de 10 millones de nuevos casos de tuberculosis cada año. Para la malaria, la necesidad médica es aún mayor: se informaron alrededor de 230 millones de casos de malaria en la región de África de la OMS en 2020, y la mayoría de las muertes se produjeron entre niños menores de 5 años.

La convergencia de los avances médicos, desde la secuenciación de próxima generación hasta las tecnologías para caracterizar las respuestas inmunitarias en grandes conjuntos de datos, aumenta nuestra capacidad para descubrir objetivos de vacunas ideales. La ciencia también ha avanzado en la comprensión de cómo los patógenos de la malaria y la tuberculosis se esconden y evaden el sistema inmunitario, proporcionando información sobre cómo combatirlos.

La revolución en curso en la predicción computacional de estructuras de proteínas permite el modelado de estructuras tridimensionales de proteínas. Esto nos está ayudando a descifrar regiones en estas proteínas que son objetivos óptimos para el desarrollo de vacunas.

Una de las bellezas de la tecnología de ARNm es que nos permite probar rápidamente cientos de objetivos de vacunas. Además, podemos combinar múltiples ARNm, cada uno de los cuales codifica un antígeno patógeno diferente, dentro de una sola vacuna. Por primera vez, se ha vuelto factible que una vacuna basada en ARNm enseñe al sistema inmunitario humano a luchar contra múltiples objetivos vulnerables de un patógeno. En 2023, planeamos comenzar los ensayos clínicos para los primeros candidatos a vacunas de ARNm contra la malaria y la tuberculosis que combinan objetivos conocidos y nuevos. Si tiene éxito, este esfuerzo puede cambiar la forma en que prevenimos estas enfermedades y puede contribuir a su erradicación.

Las innovaciones médicas solo pueden marcar la diferencia para las personas de todo el mundo cuando están disponibles a escala mundial. La producción de ARNm es compleja e implica decenas de miles de pasos, lo que hace que la transferencia de tecnología consuma muchos recursos y tiempo, y sea propensa a errores. Para superar este cuello de botella, hemos desarrollado una solución de alta tecnología llamada BioNTainer, una instalación de fabricación de ARNm modular y transportable. Esta innovación podría respaldar la producción de vacunas descentralizada y escalable en todo el mundo al avanzar hacia la capacidad de fabricación de ARNm automatizada, digitalizada y escalable. Esperamos que la primera instalación esté en funcionamiento en Ruanda en 2023.

Anticipamos que 2023 nos traerá estos y otros hitos importantes que podrían contribuir a dar forma a un futuro más saludable, un futuro que pueda aprovechar el potencial del ARNm y su promesa de democratizar el acceso a medicamentos innovadores. Ahora es el momento de impulsar ese cambio.

Moderna presentó una demanda contra Pfizer y BioNTech alegando que las compañías biofarmacéuticas infringieron las patentes de Moderna relacionadas con la tecnología de ARNm en el desarrollo de su vacuna COVID-19.

La demanda, que se presentará en el Tribunal de Distrito de EE. UU. en Massachusetts y el Tribunal Regional de Düsseldorf en Alemania, alega que la vacuna Comirnaty de Pfizer-BioNTech infringe la patente de Moderna presentada entre 2010 y 2016.

“Creemos que Pfizer y BioNTech copiaron ilegalmente los inventos de Moderna y han seguido usándolos sin permiso”, dijo Shannon Thyme Klinger, directora legal de Moderna, en el comunicado de prensa de la compañía.

Un portavoz de Pfizer le dijo a TechCrunch que están sorprendidos por las acusaciones porque «la vacuna Pfizer/BioNTech COVID-19 se basó en la tecnología de ARNm patentada de BioNTech y fue desarrollada tanto por BioNTech como por Pfizer».

BioNTech en su declaración dijo que planean «enérgicamente [defending] contra todas las acusaciones de infracción de patentes.”

“BioNTech también valora y respeta los derechos de propiedad intelectual válidos y exigibles de otros y confía en su propiedad intelectual”, se lee en el comunicado de la empresa. “Es un hecho desafortunado pero bastante regular que otras compañías hagan alegaciones de que un producto exitoso potencialmente infringe sus derechos de propiedad intelectual, más aún aquí después de presenciar los logros históricos de una vacuna como COMIRNATY®”.

Moderna acusa a las empresas de copiar dos características que, según afirman, son «críticas para el éxito de las vacunas de ARNm». Una de las características incluye una modificación química para ayudar a evitar respuestas inmunitarias indeseables al ARNm, y la otra está relacionada con la codificación de la proteína espiga en una molécula lipídica.

La compañía actualmente está buscando daños monetarios, pero no está buscando una orden judicial para obligar a que la vacuna de Pfizer y BioNTech salga del mercado.

“Esta plataforma fundamental, que comenzamos a construir en 2010, junto con nuestro trabajo patentado sobre coronavirus en 2015 y 2016, nos permitió producir una vacuna COVID-19 segura y altamente efectiva en un tiempo récord después de la pandemia”, dijo el director ejecutivo de Moderna. Oficial Stéphane Bancel en el comunicado. “Mientras trabajamos para combatir los desafíos de salud en el futuro, Moderna está utilizando nuestra plataforma de tecnología de ARNm para desarrollar medicamentos que podrían tratar y prevenir enfermedades infecciosas como la influenza y el VIH, así como enfermedades autoinmunes y cardiovasculares y formas raras de cáncer”.

Moderna anunció que comenzó a desarrollar vacunas de ARNm dirigidas contra la gripe estacional, el VIH y el virus Nipah en 2021.

Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, en el país se han administrado más de 360 ​​millones de dosis de la vacuna COVID-19 de Pfizer-BioNTech. Moderna ha tenido cerca de 230 millones de dosis administradas.