¡Esta vez ya está! El primer tratamiento diseñado con el sistema de edición genómica Crispr acaba de ser aprobado por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). El viernes 15 de diciembre, la autoridad sanitaria pidió a la Comisión Europea que autorizara oficialmente Casgevy para pacientes mayores de 12 años que padecen formas graves de anemia falciforme o beta talasemia, dos patologías sanguíneas de origen genético especialmente incapacitantes.

Al tratarse de una simple formalidad, corresponderá a los Estados miembros determinar las condiciones de utilización del tratamiento y su coste. Pero tras la aprobación dada el 16 de noviembre por la agencia sanitaria británica y la emitida el 8 de diciembre por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, las empresas emergentes Vertex Pharmaceuticals y Crispr Therapeutics, que diseñaron el producto, pueden felicitarse por «haber sido una golpear.

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Con entre 300.000 y 400.000 niños nacidos cada año con esta patología, la anemia falciforme es la enfermedad monogénica más extendida en el mundo. En la sangre de las personas afectadas, los glóbulos rojos adoptan forma de hoz, de ahí su otro nombre: anemia falciforme. Las células sanguíneas no sólo ya no transportan oxígeno, sino que tienden a agruparse y formar coágulos. Además de la anemia crónica, que requiere transfusiones, los pacientes sufren crisis dolorosas que también pueden provocar el deterioro de diversos órganos, accidentes cerebrovasculares y muerte prematura.

Efectos secundarios moderados

Durante la última Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma, celebrada en Londres del 6 al 8 de marzo, la estadounidense Victoria Gray, de 37 años, sorprendió a los presentes al relatar las múltiples hospitalizaciones y el intenso sufrimiento que caracterizaron su vida desde la infancia. La joven madre había insistido especialmente en cómo el tratamiento, del que había sido la primera beneficiaria, tres años antes, había transformado su vida: “Soy la prueba de que los milagros pueden suceder”declaró.

Los resultados del ensayo clínico, recordados por la EMA, son, ciertamente, impresionantes. Veintinueve pacientes de entre 12 y 35 años, incluidos seis adolescentes, padecían formas graves de anemia falciforme. Entre ellos, 28 ya no padecieron, durante al menos doce meses, ninguna de las terribles crisis vasoinclusivas que sufrieron y que los llevaron al hospital.

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2023 fue un año importante para los pacientes con anemia de células falciformes. Antes de CRISPR, la única cura para esta enfermedad de por vida era un trasplante de médula ósea, que es notoriamente peligroso y costoso. Este mes, la FDA aprobó “Casgevy” de Vertex, una terapia basada en CRISPR para el tratamiento de la anemia de células falciformes en pacientes de 12 años o más. La aprobación histórica convirtió a la terapéutica en la primera terapia genéticamente editada en llegar al mercado general.

Casgevy, que también recibió luz verde de los reguladores del Reino Unido para otro trastorno sanguíneo llamado beta talasemia, funciona administrándose a un paciente en una única infusión de células madre genéticamente modificadas. Los participantes del estudio clínico que tomaron Casgevy estuvieron libres de síntomas asociados con la anemia de células falciformes, como episodios periódicos de dolor extremo debido al bloqueo del flujo sanguíneo a través de los vasos, durante hasta un año.

Alguna vez se pensó que CRISPR, que modifica regiones precisas de las cadenas de ADN de un ser humano, era una innovación científica lejana. Las células humanas se modificaron por primera vez utilizando CRISPR en ensayos clínicos en China en 2016. Menos de una década después, estas aprobaciones históricas han sentado las bases para futuras aprobaciones por parte de los reguladores para otras terapias basadas en CRISPR que pueden tratar cosas como el VIH, el cáncer y las enfermedades altas. presión arterial. «La terapia génica promete ofrecer tratamientos más específicos y eficaces», dijo en un comunicado de prensa reciente Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA.

La edición de genes basada en CRISPR puede diseñarse como terapia para varias enfermedades. Un científico puede eliminar, alterar o insertar segmentos de ADN para tratar afecciones, ya sea apuntando a genes específicos o diseñando nuevas terapias celulares. El proceso de edición puede ocurrir ex vivo (fuera del cuerpo), como lo hace Casgevy, o in vivo (dentro del cuerpo). Utilizando CRISPR, las células madre sanguíneas de los pacientes con anemia falciforme se modifican en un laboratorio antes de volver a infundirlas mediante una infusión de dosis única como parte de un trasplante hematopoyético.

Neville Sanjana, miembro principal del cuerpo docente del Centro del Genoma de Nueva York y profesor asociado del Departamento de Biología de la Universidad de Nueva York, dirige el laboratorio Sanjana, que desarrolla terapias genéticas para enfermedades complejas como el autismo y el cáncer. «Una de las características realmente fundamentales de CRISPR es su programabilidad», dijo Sanjana a Engadget. Mientras trabajaba en el laboratorio Zhang en el Instituto Broad del MIT y Harvard, Sanjana dice que ayudó a diseñar el «ARN guía» que se convirtió en el modelo para Casgevy de Vertex. «Las pantallas CRISPR pueden ser herramientas poderosas para comprender cualquier enfermedad o rasgo genético», dijo Sanjana. En este momento, dijo, la gente biomédica se centra en aplicar terapias basadas en CRISPR para enfermedades hereditarias realmente graves.

Si bien “sienta un precedente” que existan estas primeras terapias genéticas basadas en CRISPR, también podría significar que los reguladores y el público en general considerarán las futuras innovaciones en el espacio como “menos novedosas”, dijo Katie Hasson, investigadora de la dijo a Engadget el Centro para la Genética y la Sociedad (CGS). El CGS es una organización de interés público y justicia social que se centra en garantizar que la edición de genes se desarrolle y distribuya para siempre. Hasson explicó que el hecho de que uno haya sido aprobado no significa que todas las demás terapias innovadoras que vendrán después no recibirán tanto escrutinio.

Más allá de la terapéutica, la edición de genes tiene aplicaciones muy amplias para el descubrimiento y la comprensión de enfermedades. Los científicos pueden utilizar CRISPR para explorar los orígenes de cosas como el cáncer y allanar el camino para terapias y diagnósticos incurables, pero eso no es todo. Los científicos aún necesitan realizar “una investigación experimental considerable” cuando se trata de hacer realidad una terapia real, dijo Sanjana. «Cuando nos centramos en la actividad terapéutica en un sitio particular del genoma, debemos asegurarnos de que no habrá consecuencias no deseadas en otras partes del genoma».

Aun así, los reflectores siempre arrojarán más luz sobre los llamativos desarrollos de CRISPR desde un punto de vista terapéutico. Actualmente, se está desarrollando un nuevo método de edición de genes para atacar células específicas en un proceso llamado «trituración del cáncer» para el cáncer de cerebro difícil de tratar. Los científicos incluso han descubierto una vía para diseñar bacterias para descubrir células tumorales. Sin embargo, existen barreras para el uso de CRISPR en la práctica clínica debido a la falta de «sistemas de administración seguros para atacar los tejidos y las células».

“Tal vez al curar una enfermedad, podrías transmitirles una enfermedad diferente, especialmente si piensas en el cáncer. A eso lo llamamos neoplasia maligna secundaria”, dijo Sanjana. Si bien hay motivos importantes de preocupación, una cura que crea una vía para otras enfermedades o cánceres no es exclusiva de CRISPR. Por ejemplo, la terapia con células CAR T, que utiliza un enfoque completamente diferente a la terapia génica basada en células y no refleja CRISPR, es un tratamiento contra el cáncer que salva vidas y que, según descubrió la FDA, puede, en determinadas situaciones, causar cáncer.

“Definitivamente no queremos consecuencias no deseadas. Hay partes del genoma que si se editan por error probablemente no sean gran cosa, pero también hay otros genes que son de vital importancia”, dijo Sanjana. La evaluación directa de los “efectos fuera del objetivo” o eventos en los que una edición genética edita incorrectamente otro punto en una cadena de ADN in vivo es un desafío.

La FDA recomienda que después de un período de estudio de investigación de ensayos clínicos que analicen la eficacia de una terapia basada en la edición genética, es necesario realizar un seguimiento a largo plazo de 15 años después de la administración del producto. Peter Marks, director del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA, dijo que la aprobación de Casgevy por parte de la agencia sigue a “evaluaciones rigurosas de los datos científicos y clínicos”. En este momento, los investigadores se centran en mejorar la precisión y exactitud de la edición de genes y tener un seguimiento adecuado es absolutamente bien merecido, explicó Sanjana. «El proceso en este momento es cuidadoso».

Hasson cree que la recomendación de 15 años es un buen comienzo. «Sé que existe un gran problema en general con el hecho de que las compañías farmacéuticas realmente sigan y realicen esos estudios posteriores a la comercialización a largo plazo».

Ahí es donde entran en juego nuevos enfoques. La edición de bases, un método de edición del genoma derivado de CRISPR que realiza cambios específicos en las secuencias de ADN, existe desde 2016. Los medicamentos que utilizan la edición de bases ya han avanzado en la comunidad científica. Verve Therapeutics desarrolló una terapia editada genéticamente que puede reducir el colesterol en pacientes con una sola infusión. En dosis más altas, Verve dijo que el tratamiento tiene el potencial de reducir las proteínas asociadas con el colesterol malo durante 2,5 años. La edición básica, como CRISPR, tiene muchas aplicaciones potenciales para el tratamiento y el descubrimiento. Por ejemplo, la edición de bases podría reparar una mutación genética que causa ceguera infantil. Los investigadores de Weill Cornell Medicine también descubrieron que la edición de bases podría ayudar a comprender qué cambios genéticos influyen en la respuesta de un paciente a las terapias contra el cáncer.

Los editores de bases utilizan CRISPR para llevar otro elemento funcional a un lugar específico del genoma. “Pero no importa si se trata de corte CRISPR o edición de base… cada vez que modificas el ADN… querrás saber cuáles son los efectos fuera del objetivo y puedes apostar a que la FDA también quiere saber eso. «Necesitará recopilar datos utilizando modelos estándar como cultivos celulares o modelos animales para demostrar que hay cero o casi cero impactos fuera del objetivo», dijo Sanjana.

Las terapias basadas en CRISPR ya muestran un alto potencial terapéutico para afecciones más allá de la anemia de células falciformes. Desde tratamientos basados ​​en sangre hasta células inmunes alogénicas editadas para el cáncer, hay una serie de ensayos clínicos en humanos en marcha o que se espera que comiencen el próximo año. Se espera que en 2024 comiencen los ensayos de terapias editadas genéticamente dirigidas a determinadas células para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.

No será hasta 2025 antes de que comprendamos mejor cómo funciona la terapia basada en CRISPR de Excision BioTherapeutics para tratar el VIH. La aplicación de la edición genética como terapia para el Alzheimer aún se encuentra en sus primeras etapas y los ratones están a la vanguardia de la investigación. De manera similar, investigadores del University College London demostraron que CRISPR es prometedor como terapéutico potencial para las formas de epilepsia infantil resistentes al tratamiento. En un estudio reciente, se demostró que una terapia editada genéticamente desarrollada en el laboratorio reduce las convulsiones en ratones.

Pero el proceso clínico para conseguir que CRISPR funcione de forma segura y eficaz como está previsto no es el único obstáculo. El precio de CRISPR y las terapias relacionadas en general será una enorme barrera de acceso. El Innovative Genomics Institute (IGI), un grupo de investigación que espera promover el uso ético de esta edición de genes en medicina, estima que la terapia promedio basada en CRISPR puede costar entre 500.000 y 2 millones de dólares por paciente. El IGI ha creado un “Grupo de Trabajo sobre Asequibilidad” para abordar la cuestión de ampliar el acceso a estas novedosas terapias. El tratamiento de células falciformes de Vertex cuesta la friolera de 2,2 millones de dólares por tratamiento, antes de los costos hospitalarios. David Altshuler, director científico de Vertex, dijo Revisión técnica del MIT que quiere innovar la prestación de la terapéutica y hacerla más accesible a los pacientes. «Creo que el objetivo se alcanzará antes si se encuentra otra modalidad, como una pastilla que pueda distribuirse de forma mucho más eficaz», afirmó Altshuler.

«El acceso es un gran problema y es un enorme problema de equidad», dijo Hasson del CGS a Engadget. “Creo que aquí también nos gustaría analizar la equidad de manera aún más amplia. No se trata sólo de quién tiene acceso al medicamento una vez que sale al mercado, sino de cómo podemos priorizar la equidad en la investigación que conduce a estos tratamientos”. Estados Unidos ya hace un mal trabajo al brindar acceso equitativo a la atención médica tal como está, explicó Hasson, por lo que es importante que organizaciones como CGS planteen mesas redondas sobre la implementación de barreras de seguridad que valoren las consideraciones éticas. «Si se apoya a las personas para que tengan acceso a la atención médica, esto también debería abarcar estos tratamientos de vanguardia».

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La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el viernes dos terapias genéticas para tratar la anemia de células falciformes, una de las cuales es el primer tratamiento basado en CRISPR/Cas9 que obtiene la aprobación regulatoria en los EE. UU.

El anuncio es un hito en el tratamiento de la anemia de células falciformes, una enfermedad devastadora en la que los glóbulos rojos se deforman hasta adoptar la forma de una hoz y obstruyen los vasos sanguíneos. La anemia falciforme afecta a unas 100.000 personas en Estados Unidos, la mayoría de ellas afroamericanas. Conduce a anemia, eventos vasooclusivos y crisis (episodios dolorosos en los que pequeños bloqueos privan de oxígeno al tejido), accidentes cerebrovasculares, daño orgánico progresivo e irreversible, disminución de la calidad de vida y muerte prematura.

Hasta hoy, los tratamientos han sido limitados. Un trasplante de médula ósea de un hermano genéticamente compatible puede curar la afección más del 90 por ciento de las veces, pero sólo alrededor del 20 por ciento de las personas con la enfermedad tienen un hermano donante genéticamente compatible. También hay múltiples medicamentos disponibles y cuidados de apoyo, pero principalmente reducen la gravedad de la enfermedad. Los nuevos tratamientos de terapia génica, por otro lado, han demostrado ser muy eficaces para prevenir eventos y crisis vasooclusivas.

«La anemia de células falciformes es un trastorno sanguíneo poco común, debilitante y potencialmente mortal con una importante necesidad insatisfecha, y estamos entusiasmados de avanzar en este campo, especialmente para las personas cuyas vidas se han visto gravemente alteradas por la enfermedad, mediante la aprobación de dos terapias genéticas basadas en células. hoy», dijo Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos dentro del Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la FDA, en el anuncio de la FDA.

Para comprender cómo funcionan las terapias genéticas, es útil comprender qué causa la anemia de células falciformes. El problema central es la hemoglobina adulta, la proteína que contiene hierro en los glóbulos rojos y que transporta oxígeno desde los pulmones al resto del cuerpo. En los pacientes con anemia de células falciformes, hay una única y pequeña mutación en el gen que codifica la hemoglobina. La mutación es un cambio de un solo nucleótido o base (a menudo representado por las letras A, C, T y G). El cambio de una A a una T en el código genético de la hemoglobina da como resultado una proteína de hemoglobina con una valina en lugar de un ácido glutámico en la posición del sexto aminoácido. Esto transforma la hemoglobina adulta normal (HbA) en hemoglobina falciforme (HbS). En los glóbulos rojos, cuando la HbS pierde el oxígeno que transportaba, se polimeriza consigo misma formando estructuras en forma de hebras que deforman la célula.

Ediciones efectivas

La terapia CRISPR/Cas9 aprobada hoy, llamada Casgevy, previene esta deformación esencialmente activando la producción de otro tipo de hemoglobina codificada en nuestros patrones genéticos: la hemoglobina fetal (HbF). La HbF está optimizada para el embarazo, transfiriendo oxígeno de la sangre materna al tejido fetal, y el gen que la codifica se desactiva poco después del nacimiento a medida que el cuerpo realiza la transición a HbA. Aproximadamente seis meses después del nacimiento, la HbF generalmente representa sólo entre el 1 y el 2 por ciento de la hemoglobina del cuerpo.

Pero la HbF puede tratar eficazmente la anemia de células falciformes: la hemoglobina transporta oxígeno muy bien en los adultos y no se polimeriza. Además, cuando se mezcla con HbS, interfiere con la polimerización de la proteína mutada consigo misma, impidiéndole formar estructuras que deformen los glóbulos rojos.

Casgevy activa la HbF con el sistema CRISPR/Cas9, un sistema de edición de genes inicialmente extraído de bacterias que corta el ADN utilizando una enzima (una nucleasa) llamada Cas9. Cas9 puede dirigirse a tramos específicos de ADN utilizando una secuencia guía de ARN corta. En Casgevy, el sistema CRISPR/Cas9 tiene como objetivo cortar un gen que codifica una proteína llamada BCL11A, que controla otros genes, también conocido como factor de transcripción. El factor de transcripción BCL11A es la proteína responsable de desactivar el gen de la HbF poco después del nacimiento a medida que el cuerpo pasa a la versión adulta. Con el corte CRISPR/Cas9, se apaga BCL11A y se puede reanudar la producción de HbF.

Para los pacientes que reciben tratamiento, este proceso implica primero recolectar células madre de su médula ósea, que luego se someten a pruebas CRISPR en un laboratorio especializado. Mientras tanto, los pacientes reciben quimioterapia para matar las células de la médula ósea y dar paso a las células editadas genéticamente que luego se vuelven a colocar. De 31 pacientes tratados con Cagevy y seguidos durante al menos 24 meses, 29 (93,5 por ciento) recibieron al menos 12 meses consecutivos sin crisis vasooclusiva.

La otra terapia génica aprobada hoy por la FDA es Lyfgenia, que utilizó un vector lentiviral para insertar genes en el genoma humano. En este caso, el sistema entrega el código genético para un tipo modificado de hemoglobina que está diseñado para ser antifalciforme, llamado HbA.^T87Q. Entre 32 pacientes tratados con Lyfgenia, 28 (88 por ciento) estuvieron libres de eventos vasooclusivos entre seis y 18 meses después del tratamiento.

Ambas terapias genéticas están aprobadas para pacientes de 12 años en adelante.

En una decisión, la FDA dio luz verde a dos nuevos medicamentos para el tratamiento de la anemia falciforme en pacientes de 12 años o más, uno de los cuales, el fármaco Casgevy de Vertex, es el primer uso aprobado de la tecnología de edición genómica CRISPR en Estados Unidos. Lyfgenia de Bluebird Bio también es una terapia genética basada en células; sin embargo, utiliza una técnica de modificación genética diferente para administrar células madre modificadas al paciente.

Ambas aprobaciones cultivan nuevas vías para el tratamiento de la , que es un trastorno sanguíneo hereditario que se caracteriza por glóbulos rojos que no pueden transportar oxígeno adecuadamente, lo que provoca dolorosas crisis vasooclusivas (COV) y daño a los órganos. La enfermedad es particularmente común entre los afroamericanos y, en menor medida, entre los hispanoamericanos. Los trasplantes de médula ósea son actualmente la enfermedad celular, pero requieren donantes bien compatibles y a menudo implican complicaciones.

Si bien ambas aprobaciones de medicamentos utilizan técnicas de edición de genes, la edición del genoma CRISPR/Cas9 de Casgevy funciona cortando o empalmando ADN en áreas seleccionadas. Primero se extrae sangre de los pacientes para que sus propias células madre puedan aislarse y editarse con CRISPR. Luego se someten a una forma de quimioterapia para eliminar algunas células de la médula ósea, de modo que las células madre editadas puedan trasplantarse nuevamente en una sola infusión.

Ambas aprobaciones de medicamentos se basan en estudios que evaluaron la efectividad y seguridad de las nuevas terapias en pacientes clínicos. Con Casgevy, los participantes del estudio informaron que no experimentaron “COV graves” durante al menos 12 meses consecutivos durante los 24 meses de seguimiento. De manera similar, los pacientes que tomaban Lyfgenia no experimentaron una «crisis de dolor» durante seis a 18 meses después de la terapia.

La decisión de la FDA se produce poco después de la decisión de Casgevy de Vertex. La aprobación de un tratamiento crea una oportunidad para una mayor innovación en el espacio de la edición de genes, para tratamientos que van desde cánceres hasta enfermedades cardíacas. «La terapia génica promete ofrecer tratamientos más específicos y eficaces, especialmente para personas con enfermedades raras donde las opciones de tratamiento actuales son limitadas», dijo Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos del Instituto. Casgevy todavía está actualmente bajo revisión por parte de la Agencia Europea de Medicamentos.

Casgevy utiliza la tecnología Crispr, ganadora del Premio Nobel, para modificar las células de los pacientes para que produzcan hemoglobina saludable. El sistema Crispr tiene dos partes: una proteína que corta el material genético y una molécula guía que le indica en qué parte del genoma debe realizar el corte.

Para ello, se extraen las células madre del paciente de su médula ósea y se editan en un laboratorio. Los científicos hacen un único corte en un gen diferente, llamado BCL11A, para activar la producción de una forma fetal de hemoglobina que normalmente se interrumpe poco después del nacimiento. Esta versión fetal compensa la hemoglobina anormal del adulto. Luego, las células editadas se reinfunden en el torrente sanguíneo del paciente.

Un total de 45 pacientes recibieron Casgevy en un ensayo clínico. De los 31 pacientes seguidos durante dos años, 29 han estado libres de crisis de dolor durante al menos un año después de recibir una dosis única de sus propias células editadas.

Hasta ahora, la única cura para la anemia falciforme ha sido un trasplante de células madre de un donante estrechamente relacionado, pero esta opción sólo está disponible para una pequeña fracción de personas. Los trasplantes también pueden implicar riesgos mortales y no siempre funcionan.

Los primeros pacientes comerciales que recibirán Casgevy probablemente no serán tratados hasta principios del próximo año. Se necesitan algunas semanas para recolectar las células de los pacientes, editarlas y realizar controles de calidad antes de que las células estén listas para la infusión. «Se necesita un poco de tiempo para tratar a los pacientes», dice Kulkarni. «Pero no queremos perder el tiempo, y los pacientes no quieren perder el tiempo porque llevan tiempo esperando esto».

Hoy, la FDA también aprobó un segundo tipo de tratamiento genético para las células falciformes, llamado Lyfgenia. Esta terapia no utiliza Crispr para cortar el genoma, sino que agrega un gen terapéutico a las células para que puedan producir hemoglobina saludable. Elaborado por Bluebird Bio de Somerville, Massachusetts, también implica modificar las células de los pacientes fuera del cuerpo. En un ensayo de dos años, se eliminaron las crisis de dolor en 28 de 32 pacientes entre 6 y 18 meses después del tratamiento con Lyfgenia.

La FDA ha puesto un recuadro negro de advertencia sobre Lyfgenia, una indicación de riesgos graves para la seguridad, ya que algunos pacientes que fueron tratados con ella desarrollaron cáncer de sangre. La agencia dice que los pacientes que lo reciben deben ser monitoreados por el resto de sus vidas.

Alexis Thompson, jefe de la división de hematología del Hospital Infantil de Filadelfia, dice que estas nuevas terapias genéticas serán transformadoras para los pacientes. «Ahora puedo hablar con los padres sobre la posibilidad de que sus hijos se curen de la anemia falciforme», dice. «Hace unos años, no me atrevería a tener esa conversación con una familia».

Ha sido un año monumental para Crispr, la herramienta molecular que utilizan los científicos para editar material genético. En noviembre de este año, el Reino Unido autorizó el primer tratamiento médico que utiliza la edición del gen Crispr, brindando a las personas con anemia falciforme nuevas oportunidades de recibir una terapia única para prevenir episodios de dolor terrible. Esta semana, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. está lista para tomar una decisión sobre la terapia. Lo que alguna vez se consideró un lanzamiento a la luna ya está cambiando vidas.

Sin embargo, en este momento sigue siendo un tratamiento enrarecido. “Es caro”, dijo Jennifer Doudna, la bioquímica pionera que ganó un Premio Nobel en 2020 por su trabajo en Crispr, a Emily Mullin de WIRED en la conferencia LiveWIRED esta semana en San Francisco. Se espera que la terapia tenga un precio de más de un millón de dólares por paciente, lo que podría hacerla inaccesible para muchas de las personas que más la necesitan.

También es un proceso complicado. A los pacientes se les extraen células madre de sus cuerpos, las editan en un laboratorio y luego las vuelven a colocar. Doudna es optimista sobre un futuro en el que los tratamientos basados ​​en Crispr sean mucho menos invasivos de lo que son ahora. “Tal vez incluso una pastilla en algún momento”, dice. «Hoy eso suena un poco fantástico, pero creo que es muy factible».

En 2014, Doudna fundó el Innovative Genomics Institute para aplicar la tecnología Crispr a cuestiones de atención médica. Doudna espera que la investigación del IGI también pueda ayudar a que estas tecnologías sean más asequibles y accesibles; También está muy interesada en cómo se podría utilizar Crispr para ajustar el microbioma.

Emily Mullin, redactora de WIRED, y Jennifer Doudna hablan en el escenario durante La nueva era de la medicina en LiveWIRED 2023.Fotografía: Kimberly White/Getty Images

El Reino Unido se ha convertido en el primer país en aprobar una terapia basada en la edición del gen Crispr, y el regulador ha autorizado un tratamiento para la anemia falciforme y la beta talasemia.

La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios aprobó la terapia, denominada Casgevy, que fue desarrollada por Vertex Pharmaceuticals y Crispr Therapeutics. El medicamento podría usarse para reemplazar los trasplantes de médula ósea.

El regulador del Reino Unido ha prometido centrarse en acelerar la comercialización de los tratamientos más innovadores después de recibir permiso a partir del próximo año para reducir su carga de trabajo siguiendo las recomendaciones de otros países sobre la aprobación de otros medicamentos. Había estado luchando por mantenerse al día debido a la falta de recursos después de que el Reino Unido abandonara la UE, donde había sido una parte clave de la agencia reguladora del bloque.

Crispr es una herramienta de edición de genes flexible y eficiente basada en el sistema inmunológico bacteriano, que ha pasado rápidamente del descubrimiento inicial a un fármaco aprobado en solo 11 años. Las científicas Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier demostraron que Crispr podría usarse para alterar, eliminar o corregir errores genéticos en 2012, lo que les valió el Premio Nobel en 2020.

La MHRA espera atraer fabricantes de tratamientos novedosos al Reino Unido, a pesar de que el país representa sólo poco más del 2 por ciento del mercado mundial de medicamentos, mucho más pequeño que cuando formaba parte de la UE.

El regulador del Reino Unido fue el primero del mundo en aprobar una vacuna de ARNm para el Covid-19. Pero desde la pandemia, ha sido criticado por quedarse atrás y provocar retrasos en los ensayos clínicos comerciales. Recientemente se puso al día y restableció los plazos de aprobación de ensayos dentro de los límites legales.

En el presupuesto de primavera, el canciller del Reino Unido, Jeremy Hunt, otorgó a la agencia 10 millones de libras adicionales en financiación durante dos años para “implementar la aprobación regulatoria más rápida y sencilla del mundo para las empresas que buscan un acceso rápido al mercado”.

Julian Beach, director ejecutivo interino de calidad y acceso a la atención médica de la MHRA, dijo que la anemia falciforme y la beta talasemia son «condiciones dolorosas que duran toda la vida y que en algunos casos pueden ser fatales». Alrededor de 15.000 personas padecen la enfermedad de células falciformes en el Reino Unido.

«Hasta la fecha, un trasplante de médula ósea, que debe provenir de un donante muy compatible y conlleva un riesgo de rechazo, ha sido la única opción de tratamiento permanente», añadió.

Casgevy es un fármaco difícil de administrar. A los pacientes se les deben extraer las células madre de la médula ósea para que sus genes puedan editarse en un laboratorio. Una vez que las células editadas se devuelven a su cuerpo, los pacientes deben pasar al menos un mes en el hospital antes de comenzar a producir glóbulos rojos normales.

Crispr se ha aplicado primero a los trastornos sanguíneos porque las células son más fáciles de extraer para editar sus genes. Otras empresas están trabajando en formas de editar células dentro del cuerpo para abordar otras afecciones genéticas graves, por ejemplo, en el ojo o el hígado.

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En una pequeña prueba inicial en personas, los investigadores han demostrado que una sola infusión de un novedoso tratamiento de edición genética puede reducir el colesterol, la sustancia grasa que obstruye y endurece las arterias con el tiempo.

El experimento se llevó a cabo en 10 participantes con una enfermedad hereditaria que causa niveles extremadamente altos de colesterol LDL o «malo», que puede provocar un ataque cardíaco a una edad temprana. A pesar de estar tomando medicamentos para reducir el colesterol, los voluntarios ya padecían una enfermedad cardíaca. Se unieron a un ensayo en Nueva Zelanda y el Reino Unido dirigido por Verve Therapeutics, una empresa de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts.

El tratamiento de edición de genes tiene como objetivo reducir permanentemente el colesterol mediante el uso de Crispr para editar un gen en el hígado. Los investigadores administraron una única infusión, en diferentes dosis, a los pacientes cuya edad promedio era de 54 años. Si bien las dosis más bajas no tuvieron mucho efecto, la dosis más alta redujo el colesterol LDL en un 55 por ciento en el único paciente que la recibió. Mientras tanto, dos pacientes que recibieron la siguiente dosis más alta experimentaron reducciones del 39 por ciento y del 48 por ciento.

El primer paciente fue tratado hace apenas seis meses y los investigadores todavía están siguiendo a todos los participantes. Los resultados preliminares se presentaron en la reunión anual de la Asociación Estadounidense del Corazón en Filadelfia el 12 de noviembre.

La edición genética podría proporcionar una opción más duradera para tratar el colesterol alto hereditario, que hoy requiere medicación a largo plazo. “La atención actual consiste en pastillas diarias e inyecciones intermitentes que deben administrarse durante décadas. Esto supone una carga de tratamiento muy pesada para los pacientes, los proveedores y el sistema de atención sanitaria”, afirmó Andrew Bellinger, director científico de Verve Therapeutics, en una conferencia de prensa durante el fin de semana.

Pero nadie antes había utilizado la edición genética para reducir el colesterol en las personas. «Esta es una estrategia que podría ser revolucionaria», dijo Karol Watson, cardióloga de la UCLA, durante la conferencia de prensa. «Pero tenemos que asegurarnos de que sea seguro».

El tratamiento utiliza una forma más nueva y precisa de Crispr llamada edición de bases para inactivar un gen en el hígado llamado PCSK9. Este gen juega un papel fundamental en el control del colesterol LDL en la sangre. En lugar de cortar genes, como está diseñado para hacer Crispr, la edición de bases simplemente intercambia una letra de ADN por otra. El tratamiento de Verve está diseñado para cambiar una A por una G, lo que efectivamente convierte la PCSK9gen desactivado.

En un estudio publicado en la revista Circulation a principios de este año, investigadores de la compañía demostraron que el enfoque redujo el colesterol malo entre un 49 y un 69 por ciento en monos, dependiendo de la dosis que recibieron. Esas reducciones han durado ahora dos años y medio después de una sola dosis de la terapia.

El ensayo actual es para pacientes con hipercolesterolemia familiar, un tipo de colesterol alto hereditario que afecta a alrededor de 3 millones de personas en Estados Unidos y Europa, combinados. Si bien los participantes ya tenían una enfermedad arterial coronaria grave y algunos habían experimentado previamente un ataque cardíaco, la compañía apunta a tratar eventualmente a pacientes más jóvenes para prevenir estos resultados. «Prevemos que, en última instancia, este será un tratamiento que podría aplicarse en una fase más temprana del curso de la enfermedad a pacientes más jóvenes que tienen riesgos muy altos durante su vida», dijo Bellinger.

Sanjay Rajagopalan, director del Instituto de Investigación Cardiovascular de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, califica los resultados como una prueba de concepto «muy emocionante». Pero Rajagopalan, que no participó en el estudio de Verve, dice que la principal preocupación acerca de cualquier enfoque basado en Crispr es la posibilidad de que se produzcan efectos fuera del objetivo, en los que células o genes no deseados se editarían sin querer.

“Este es un estudio de edición de genes. Estás cambiando el genoma para siempre”, dijo Watson, haciéndose eco del mismo punto. «La seguridad va a ser de suma importancia».

Durante la conferencia de prensa, Bellinger dijo que la compañía no ha detectado ninguna edición fuera del objetivo en células hepáticas humanas tratadas con su terapia experimental. Dijo que las ediciones genéticas no deseadas podrían causar problemas de salud como el cáncer, aunque cree que el riesgo es muy bajo. «En última instancia, tendremos que realizar esos estudios más amplios con observación de esos resultados», dijo.

Verve Therapeutics planea inscribir a más pacientes en el ensayo el próximo año, incluso en Estados Unidos. En noviembre de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. detuvo el inicio del ensayo y solicitó más información sobre la posibilidad de ediciones fuera del objetivo en otras células y si la edición genética podría transmitirse a los niños cuyos padres reciben la terapia. Pero la agencia levantó la suspensión en octubre, lo que permitió a la empresa comenzar a inscribir pacientes en Estados Unidos.

Y como cualquier terapia novedosa, señala Rajagopalan, “el tratamiento tendría que competir con otros enfoques de tratamiento seguros que ya están disponibles”. Por ejemplo, se sabe que las estatinas y otros fármacos hipolipemiantes son seguros y eficaces. «Sin embargo», continúa, «la conveniencia de un tratamiento que pueda solucionar el trastorno de forma permanente es extremadamente atractiva».

Esta historia apareció originalmente en wired.com.

Una startup de edición de genes quiere ayudarte a comer ensaladas más saludables. Este mes, Pairwise, con sede en Carolina del Norte, está lanzando un nuevo tipo de hojas de mostaza diseñadas para ser menos amargas que la planta original. La verdura es el primer alimento editado por Crispr que llega al mercado estadounidense.

Las hojas de mostaza están repletas de vitaminas y minerales, pero tienen un fuerte sabor a pimienta cuando se comen crudas. Para hacerlos más sabrosos, generalmente se cocinan. Pairwise quería conservar los beneficios para la salud de las hojas de mostaza pero hacerlas más sabrosas para el comprador medio, por lo que los científicos de la empresa utilizaron la herramienta de edición de ADN Crispr para eliminar un gen responsable de su sabor picante. La compañía espera que los consumidores opten por sus verduras en lugar de otras menos nutritivas como la lechuga iceberg y la mantequilla.

“Básicamente, creamos una nueva categoría de ensalada”, dice Tom Adams, cofundador y director ejecutivo de Pairwise. Los greens estarán inicialmente disponibles en restaurantes selectos y otros puntos de venta en Minneapolis–St. Región de Paul, St. Louis y Springfield, Massachusetts. La compañía planea comenzar a almacenar las verduras en las tiendas de comestibles este verano, probablemente primero en el noroeste del Pacífico.

Una parte natural del sistema inmunológico de las bacterias, Crispr se aprovechó por primera vez como una herramienta de edición de genes en 2012. Desde entonces, los científicos han imaginado usos elevados para la técnica. Si pudiera modificar el código genético de las plantas, podría, al menos en teoría, instalarles cualquier número de rasgos favorables. Por ejemplo, puede hacer cultivos que produzcan mayores rendimientos, resistan plagas y enfermedades o requieran menos agua. Crispr aún tiene que acabar con el hambre en el mundo, pero a corto plazo, puede dar a los consumidores más variedad en lo que comen.

El objetivo de Pairwise es hacer que los alimentos que ya son saludables sean más convenientes y agradables. Más allá de las hojas de mostaza, la compañía también está tratando de mejorar las frutas. Está utilizando Crispr para desarrollar moras sin pepitas y cerezas sin hueso. “Nuestro estilo de vida y necesidades están evolucionando y nos estamos volviendo más conscientes de nuestro déficit nutricional”, dice Haven Baker, cofundador y director comercial de Pairwise. En 2019, solo uno de cada 10 adultos en los EE. UU. cumplió con la ingesta diaria recomendada de 1,5 a 2 tazas de fruta y de 2 a 3 tazas de verduras, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Técnicamente, las nuevas hojas de mostaza no son un organismo genéticamente modificado u OMG. En agricultura, los OGM son aquellos que se obtienen agregando material genético de una especie completamente diferente. Estos son cultivos que no podrían producirse a través de la reproducción selectiva convencional, es decir, elegir plantas progenitoras con ciertas características para producir descendencia con rasgos más deseables.

En cambio, Crispr implica modificar los propios genes de un organismo; no se añade ADN extraño. Uno de los beneficios de Crispr es que puede lograr nuevas variedades de plantas en una fracción del tiempo que se tarda en producir una nueva a través del mejoramiento tradicional. Pairwise tardó solo cuatro años en llevar sus hojas de mostaza al mercado; puede llevar una década o más lograr las características deseadas a través de la práctica centenaria del mestizaje.

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Esta semana Darrell y Beca se unen a Trevor Martin, cofundador y director ejecutivo de Biociencias de mamut, una startup que utiliza CRISPR para diagnosticar y encontrar tratamientos para enfermedades genéticas. Trevor habló sobre cómo es construir una empresa en torno a la tecnología novedosa con uno de los científicos a los que se atribuye su creación. También habló sobre la gran variedad de problemas que esta tecnología puede resolver y cómo la empresa decidió por dónde empezar. Además, habla sobre cómo Mammoth piensa sobre la percepción pública de la tecnología en una época en la que existe una creciente hostilidad hacia la ciencia.

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