El fentanilo es una de las drogas más peligrosas que existen. Ningún fármaco actúa tan rápido. El fentanilo también da un efecto muy fuerte. Sólo una milésima de gramo de este opiáceo sintético te coloca en unos pocos minutos. Pero sólo dos milésimas de gramo son fatales.

Aunque el fentanilo se creó por primera vez en el laboratorio hace más de sesenta años y ha sido durante mucho tiempo un analgésico muy importante para la cirugía o la medicina de urgencia, sigue siendo bueno para sorpresas biológicas. Ahora tienen Investigadores de la Universidad de Ginebra Descubrió que los síntomas de abstinencia surgen en un área del cerebro completamente diferente de lo que se suponía anteriormente.

«Sabemos desde hace muchos años que el fentanilo se une a los llamados receptores μ de diferentes células nerviosas del cerebro», explica Christian Lüscher, neurobiólogo y experto en medicamentos de la Universidad de Ginebra. Existen estaciones de acoplamiento de este tipo en muchas regiones del cerebro. Si el fentanilo entra en un área, desencadena una avalancha del neurotransmisor dopamina.

También se sabe que la euforia, es decir, sentirse drogado, es causada por la unión del fentanilo a los receptores μ en una región del cerebro llamada VTA. Aquí es donde se encuentra nuestro sistema de recompensa interno.

Si no hay más fentanilo, el flujo de dopamina se agota. Pero contrariamente a lo que se suponía anteriormente, no es la falta de dopamina en el VTA lo que desencadena los síntomas de abstinencia. Más bien, el equipo de Lüscher ha demostrado ahora en ratones que los síntomas de abstinencia surgen en la región del cerebro llamada amígdala. La amígdala es responsable de los sentimientos y la evaluación emocional de una situación.

A primera vista, este parece un hallazgo muy interesante, aunque más bien especializado, para neurobiólogos e investigadores de adicciones. A los drogadictos ciertamente no les importa en absoluto qué región del cerebro hace qué. Después de que el fentanilo se descompone en el cerebro, siempre se sufren síntomas de abstinencia muy fuertes, hasta la siguiente dosis.

«Pero esta pieza del rompecabezas abre caminos completamente nuevos, tanto para la investigación de analgésicos como para la terapia de sustitución», subraya Lüscher. De esta forma se podrían desarrollar nuevos analgésicos que contengan opiáceos y que provoquen menos síntomas de abstinencia. Para ello, habría que buscar sustancias que bloqueen específicamente las células nerviosas de la amígdala que provocaron los síntomas de abstinencia. Si encuentra un medicamento de este tipo, puede agregarlo al fentanilo u otros opiáceos. De esta manera, al menos se podría reducir considerablemente la dependencia en el futuro, ya que no se producirían síntomas de abstinencia tras suspender el analgésico.

Cómo actúa el fentanilo en el cerebro

Un traficante de drogas ciertamente no ofrecerá esa combinación de drogas. Pero los nuevos hallazgos también podrían ayudar a los adictos al fentanilo. «Ahora podemos investigar mucho mejor los diferentes efectos de la heroína o la metadona como terapia de sustitución», afirma Lüscher. Si se pudiera lograr un bloqueo específico de los nervios de la amígdala, esto mejoraría la terapia en general.

Sin embargo, Lüscher tiene algo más que decir: «También quiero demostrar con mi investigación que el consumo persistente de drogas no es una debilidad moral ni un fracaso individual». Las drogas desencadenaron muchos procesos y cambios diferentes en el cerebro. Nadie puede hacer nada contra esto con pura voluntad. «Espero que cualquier nuevo hallazgo de la neurobiología también reduzca el estigma que aún conlleva el consumo persistente de drogas».

Cada vez es más aceptado que los psicodélicos clásicos como el LSD, la psilocibina, la ayahuasca y la mescalina pueden actuar como antidepresivos y tratamientos contra la ansiedad, además de provocar alucinaciones. Actúan uniéndose a un receptor de serotonina. Pero hay 14 tipos conocidos de receptores de serotonina, y la mayor parte de la investigación sobre estos compuestos se ha centrado en solo uno de ellos: el que les gusta a estas moléculas, llamado 5-HT2A. (5-HT, abreviatura de 5-hidroxitriptamina, es el nombre químico de la serotonina).

El sapo del río Colorado (Incilio alvarius), también conocido como sapo del desierto de Sonora, secreta un compuesto psicodélico al que le gusta unirse a un subtipo diferente de receptor de serotonina llamado 5-HT1A. Y esa diferencia puede ser la clave para desarrollar una clase de antidepresivos completamente distinta.

Descubriendo una biología novedosa

Al igual que otros psicodélicos, el que produce el sapo disminuye la depresión y la ansiedad e induce experiencias significativas y espiritualmente significativas. Se ha utilizado clínicamente para tratar a veterinarios con trastorno de estrés postraumático y se está desarrollando como tratamiento para otros trastornos neurológicos y abuso de drogas. El 5-HT1A es un objetivo terapéutico validado, ya que se unen a él fármacos aprobados, incluido el antidepresivo Viibryd y el ansiolítico Buspar. Pero se sabe poco sobre cómo los psicodélicos interactúan con este receptor y qué efectos media, por lo que el laboratorio de Daniel Wacker decidió investigarlo.

Los investigadores comenzaron haciendo modificaciones químicas al psicodélico de la rana y observando cómo cada una de las moléculas modificadas se unía tanto al 5-HT2A como al 5-HT1A. Como grupo, estos psicodélicos se conocen como “triptaminas de diseño” (eso es trip con “y”, claro está) porque son metabolitos del aminoácido triptófano.

El laboratorio creó 10 variantes y encontró una que es más de 800 veces selectiva en cuanto a adherirse al 5-HT1A en comparación con el 5-HT2A. Eso lo convierte en una gran herramienta de investigación para dilucidar la relación estructura-actividad del receptor 5-HT1A, así como los mecanismos moleculares detrás de la farmacología de los fármacos disponibles en el mercado que se unen a él. El laboratorio lo utilizó para explorar ambas vías. Sin embargo, la utilidad final de la variante podría ser como una nueva terapia para los trastornos psiquiátricos, por lo que la probaron en ratones.

Mejorando la vida de los ratones

El compuesto no indujo alucinaciones en ratones, según lo medido por la «respuesta de contracción de la cabeza». Pero sí alivió la depresión, medida mediante un “modelo de estrés de derrota social crónica”. En este modelo, durante 10 días seguidos, el ratón experimental fue presentado a un «ratón agresor» para «ataques de derrota de 10 minutos»; Básicamente, un matón lo golpeó durante el recreo durante dos semanas. Es comprensible que, después de esta experiencia, el ratón experimental tendiera a no ser tan amigable con los ratones nuevos, como suelen serlo los controles. Pero cuando se les inyectó el psicodélico sapo modificado, los ratones acosados ​​tenían más probabilidades de interactuar positivamente con los nuevos ratones que conocieron.

Los ratones deprimidos, al igual que las personas deprimidas, también sufren de anhedonia: una capacidad reducida para experimentar placer. En los ratones, esto se manifiesta en no aprovechar el consumo de agua azucarada cuando se les da la oportunidad. Pero los ratones acosados ​​tratados recuperaron su preferencia por la bebida dulce. Alrededor de un tercio de los ratones parecen ser «resistentes al estrés» en este modelo; el acoso no parece detenerlos. La droga aumentó la cantidad de ratones resistentes.

El receptor 5-HT2A ha acaparado toda la atención de la investigación porque media los efectos alucinógenos de muchos psicodélicos populares, por lo que la gente asumió que también debe mediar en sus efectos terapéuticos. Sin embargo, Wacker sostiene que hay poca evidencia que respalde esta suposición. La nueva variante psicodélica basada en el sapo de Wacker y su preferencia por el receptor 5-HT1A ayudarán a dilucidar las funciones complementarias que desempeñan estos dos subtipos de receptores en la mediación de los efectos celulares y psicológicos de las moléculas psicodélicas. Y también podría proporcionar la base para un nuevo tratamiento de salud mental basado en triptamina, uno sin efectos secundarios alucinatorios, por muy decepcionante que pueda resultar para algunos.

Naturaleza, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07403-2

En Estados Unidos, el estatus del cannabis está a punto de flexibilizarse a nivel federal. Según la Agencia France-Presse (AFP), basándose en una fuente cercana a las autoridades estadounidenses que pidió el anonimato, el Ministerio de Justicia recomendó, el martes 30 de abril, a la oficina de presupuesto de la Casa Blanca trasladar el cannabis de la categoría 1, la de las sustancias consideradas muy adictivas y sin ningún beneficio médico, como la heroína, a la categoría 3, en la que se encuentran, por ejemplo, ciertos medicamentos con codeína.

El Ministro de Justicia ha “Hizo circular una propuesta para reclasificar el cannabis” de la categoría 1 a la categoría 3, dijo un portavoz del ministerio en un comunicado. Este es un paso en el proceso de reclasificación, que se espera que lleve algún tiempo. La Casa Blanca declinó hacer comentarios sobre esta información revelada por primera vez por la agencia estadounidense Associated Press.

Dado que casi tres cuartas partes de los estadounidenses viven en un estado donde la droga es legal, esta nueva clasificación federal podría tener importantes repercusiones económicas. Fomentaría la investigación médica sobre el cannabis y aliviaría un cierto número de restricciones regulatorias y fiscales.

El líder de la mayoría demócrata en el Senado, Chuck Schumer, saludó en un comunicado la decisión “reconociendo la necesidad de un cambio en las leyes restrictivas y draconianas sobre el cannabis para adaptarse a lo que la ciencia y la mayoría de los estadounidenses dicen claramente”. “El Congreso debe hacer todo lo posible [son] poder para poner fin a la prohibición federal del cannabis y abordar males de larga data causados ​​por la “Guerra contra las Drogas” desde la década de 1970.

El presidente Joe Biden anunció en octubre de 2022 una serie de medidas para eliminar las condenas federales de personas sancionadas por simple posesión de cannabis, eliminando así los obstáculos que puedan encontrar en términos de acceso al empleo o a la vivienda. También llamó a las autoridades sanitarias y judiciales a repensar las penas asociadas a la marihuana.

Oposición del Senado en el pasado

En 2020 y 2022, la Cámara de Representantes entonces dominada por los demócratas adoptó un proyecto de ley para eliminar el cannabis de la lista federal de drogas peligrosas, pero enfrentó la oposición del Senado.

Tras la legalización del cannabis en Canadá en 2018, los agentes de la Patrulla Fronteriza estadounidense comenzaron a imponer prohibiciones de por vida de entrada a Estados Unidos a los canadienses que respondieran positivamente durante los controles a la pregunta de saber si ya lo habían consumido.

Pero veinticuatro estados americanos, más el Distrito de Columbia, donde se encuentra la capital, Washington, ya han legalizado el cannabis, y otros catorce autorizan su uso puramente médico.

Según una encuesta publicada por Pew Research en marzo, el 88% de los estadounidenses cree que la marihuana debería ser legal, para uso médico, recreativo o ambos. Este instituto calculó en febrero que el 74% de los estadounidenses viven actualmente en un estado donde la sustancia está legalizada ya sea para uso recreativo o médico.

La Agencia Antidrogas de Estados Unidos se está preparando para reclasificar la marihuana a una categoría de droga de menor riesgo, un importante cambio de política federal que está en línea con las recomendaciones del Departamento de Salud de Estados Unidos el año pasado. La próxima medida fue reportada por primera vez por Associated Press el martes por la tarde y desde entonces ha sido confirmada por varios otros medios.

Actualmente, la DEA designa la marihuana como una droga de Lista 1, definida como drogas «sin uso médico actualmente aceptado y con un alto potencial de abuso». Pone a la marihuana en alianza con el LSD y la heroína. Según los informes de hoy, la DEA está tomando medidas para reclasificarla como una droga de Lista 3, definida por tener «un potencial de dependencia física y psicológica de moderado a bajo». La medida colocaría a la marihuana en las filas de la ketamina, la testosterona y los productos que contienen menos de 90 miligramos de codeína.

La reprogramación de la marihuana sería un guiño a sus potenciales beneficios médicos y cambiaría la política federal en línea con la de muchos estados. Hasta la fecha, 38 estados ya han legalizado la marihuana medicinal.

En agosto, el Departamento de Salud y Servicios Humanos recomendó a la DEA mover la marihuana del Anexo 1 al Anexo 3 basándose en una revisión de datos realizada por la Administración de Alimentos y Medicamentos. La recomendación se produjo después de que la FDA, en agosto, concediera la primera aprobación de un medicamento a base de marihuana. El medicamento Epidiolex (cannabidiol) está aprobado para tratar formas raras y graves de epilepsia. Se esperaba que la aprobación incitara a la DEA a rebajar la clasificación de la marihuana, aunque algunos habían predicho que esto habría ocurrido antes. Los asesores expertos independientes de la FDA votaron unánimemente a favor de la aprobación, convencidos por los datos de tres ensayos clínicos de alta calidad que indicaban beneficios y un «potencial de abuso insignificante».

El cambio puede tener un efecto limitado en los consumidores de los estados que ya han facilitado el acceso a la marihuana. Además de los 38 estados con acceso a la marihuana medicinal, 24 estados han legalizado el uso recreativo. Pero, como droga de Lista 3, la marihuana aún estaría regulada por la DEA. The Associated Press señala que el cambio de reglas significa que aproximadamente 15.000 dispensarios tendrían que registrarse ante la DEA, al igual que las farmacias, y seguir estrictos requisitos de presentación de informes.

Un área que claramente se beneficiará del cambio es la investigación científica sobre los efectos de la marihuana. Muchos científicos académicos reciben financiación federal y, como tales, deben seguir las regulaciones federales. La investigación de una droga de Lista 1 conlleva amplias restricciones y reglas, incluso para los investigadores de los estados donde la marihuana está legalizada. Una programación más baja permitirá a los investigadores un mejor acceso para realizar estudios tan esperados.

No está claro exactamente cuándo se anunciará y finalizará la medida. La DEA debe obtener la aprobación de la Oficina de Gestión y Presupuesto (OMB) de la Casa Blanca antes de proceder. Una fuente de NBC News dijo que el fiscal general Merrick Garland podría presentar la reprogramación a la OMB el martes por la tarde. Después de eso, la DEA abrirá un período de comentarios públicos antes de poder finalizar la regla.

El Departamento de Justicia de Estados Unidos dijo a varios medios que «continúa trabajando en esta regla. No tenemos más comentarios en este momento».

El Bundestag alemán ha legalizado parcialmente el consumo de marihuana. El ministro socialdemócrata de Sanidad, Karl Lauterbach, afirmó el viernes durante la lectura en el Parlamento alemán: «Yo mismo me opongo a la legalización desde hace muchos años, pero ahora es la ciencia la que dice: tenemos que seguir este camino».