La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó el viernes dos terapias genéticas para tratar la anemia de células falciformes, una de las cuales es el primer tratamiento basado en CRISPR/Cas9 que obtiene la aprobación regulatoria en los EE. UU.

El anuncio es un hito en el tratamiento de la anemia de células falciformes, una enfermedad devastadora en la que los glóbulos rojos se deforman hasta adoptar la forma de una hoz y obstruyen los vasos sanguíneos. La anemia falciforme afecta a unas 100.000 personas en Estados Unidos, la mayoría de ellas afroamericanas. Conduce a anemia, eventos vasooclusivos y crisis (episodios dolorosos en los que pequeños bloqueos privan de oxígeno al tejido), accidentes cerebrovasculares, daño orgánico progresivo e irreversible, disminución de la calidad de vida y muerte prematura.

Hasta hoy, los tratamientos han sido limitados. Un trasplante de médula ósea de un hermano genéticamente compatible puede curar la afección más del 90 por ciento de las veces, pero sólo alrededor del 20 por ciento de las personas con la enfermedad tienen un hermano donante genéticamente compatible. También hay múltiples medicamentos disponibles y cuidados de apoyo, pero principalmente reducen la gravedad de la enfermedad. Los nuevos tratamientos de terapia génica, por otro lado, han demostrado ser muy eficaces para prevenir eventos y crisis vasooclusivas.

«La anemia de células falciformes es un trastorno sanguíneo poco común, debilitante y potencialmente mortal con una importante necesidad insatisfecha, y estamos entusiasmados de avanzar en este campo, especialmente para las personas cuyas vidas se han visto gravemente alteradas por la enfermedad, mediante la aprobación de dos terapias genéticas basadas en células. hoy», dijo Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos dentro del Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la FDA, en el anuncio de la FDA.

Para comprender cómo funcionan las terapias genéticas, es útil comprender qué causa la anemia de células falciformes. El problema central es la hemoglobina adulta, la proteína que contiene hierro en los glóbulos rojos y que transporta oxígeno desde los pulmones al resto del cuerpo. En los pacientes con anemia de células falciformes, hay una única y pequeña mutación en el gen que codifica la hemoglobina. La mutación es un cambio de un solo nucleótido o base (a menudo representado por las letras A, C, T y G). El cambio de una A a una T en el código genético de la hemoglobina da como resultado una proteína de hemoglobina con una valina en lugar de un ácido glutámico en la posición del sexto aminoácido. Esto transforma la hemoglobina adulta normal (HbA) en hemoglobina falciforme (HbS). En los glóbulos rojos, cuando la HbS pierde el oxígeno que transportaba, se polimeriza consigo misma formando estructuras en forma de hebras que deforman la célula.

Ediciones efectivas

La terapia CRISPR/Cas9 aprobada hoy, llamada Casgevy, previene esta deformación esencialmente activando la producción de otro tipo de hemoglobina codificada en nuestros patrones genéticos: la hemoglobina fetal (HbF). La HbF está optimizada para el embarazo, transfiriendo oxígeno de la sangre materna al tejido fetal, y el gen que la codifica se desactiva poco después del nacimiento a medida que el cuerpo realiza la transición a HbA. Aproximadamente seis meses después del nacimiento, la HbF generalmente representa sólo entre el 1 y el 2 por ciento de la hemoglobina del cuerpo.

Pero la HbF puede tratar eficazmente la anemia de células falciformes: la hemoglobina transporta oxígeno muy bien en los adultos y no se polimeriza. Además, cuando se mezcla con HbS, interfiere con la polimerización de la proteína mutada consigo misma, impidiéndole formar estructuras que deformen los glóbulos rojos.

Casgevy activa la HbF con el sistema CRISPR/Cas9, un sistema de edición de genes inicialmente extraído de bacterias que corta el ADN utilizando una enzima (una nucleasa) llamada Cas9. Cas9 puede dirigirse a tramos específicos de ADN utilizando una secuencia guía de ARN corta. En Casgevy, el sistema CRISPR/Cas9 tiene como objetivo cortar un gen que codifica una proteína llamada BCL11A, que controla otros genes, también conocido como factor de transcripción. El factor de transcripción BCL11A es la proteína responsable de desactivar el gen de la HbF poco después del nacimiento a medida que el cuerpo pasa a la versión adulta. Con el corte CRISPR/Cas9, se apaga BCL11A y se puede reanudar la producción de HbF.

Para los pacientes que reciben tratamiento, este proceso implica primero recolectar células madre de su médula ósea, que luego se someten a pruebas CRISPR en un laboratorio especializado. Mientras tanto, los pacientes reciben quimioterapia para matar las células de la médula ósea y dar paso a las células editadas genéticamente que luego se vuelven a colocar. De 31 pacientes tratados con Cagevy y seguidos durante al menos 24 meses, 29 (93,5 por ciento) recibieron al menos 12 meses consecutivos sin crisis vasooclusiva.

La otra terapia génica aprobada hoy por la FDA es Lyfgenia, que utilizó un vector lentiviral para insertar genes en el genoma humano. En este caso, el sistema entrega el código genético para un tipo modificado de hemoglobina que está diseñado para ser antifalciforme, llamado HbA.^T87Q. Entre 32 pacientes tratados con Lyfgenia, 28 (88 por ciento) estuvieron libres de eventos vasooclusivos entre seis y 18 meses después del tratamiento.

Ambas terapias genéticas están aprobadas para pacientes de 12 años en adelante.

En una decisión histórica, el Reino Unido aprobó el uso de una terapia de edición genética para pacientes con anemia falciforme y beta talasemia, ambos trastornos hereditarios relacionados con mutaciones genéticas de los glóbulos rojos. El tratamiento, es la primera terapia aprobada que utiliza tecnología de edición de genes basada en CRISPR para tratar a pacientes elegibles.

La aprobación de la nueva terapia en el Reino Unido se basa en dos ensayos clínicos globales anteriores que indicaron la eficacia del tratamiento. El 97 por ciento de los pacientes que usaron Casgevy se aliviaron del dolor intenso asociado con los trastornos sanguíneos durante al menos 12 meses después del tratamiento durante los ensayos. Los resultados sugieren que el tratamiento de edición genética es el estándar actual de atención. Actualmente son las únicas vías para curar la anemia falciforme y la beta talasemia, sin embargo, implican muchos riesgos.

Tanto la beta talasemia como la beta son trastornos sanguíneos caracterizados por glóbulos rojos defectuosos que no pueden transportar oxígeno y requieren que los pacientes reciban atención médica mensual, lo que puede ser costoso y llevar mucho tiempo. Casgevy actúa atacando específicamente los genes de las células madre de la médula ósea que producen células sanguíneas defectuosas. Para que el tratamiento funcione, las células madre del paciente deben extraerse de su médula ósea, editarse en un laboratorio y luego reinfundirse en el paciente.

A pesar de sus perspectivas prometedoras, es posible que las terapias basadas en CRISPR no estén fácilmente disponibles para el público en general. . El Innovative Genomics Institute (IGI) estima que la terapia basada en CRISPR promedio costará entre

Aparte del costo, ofrecen una gran promesa para condiciones raras que incluyen. Más importante aún, esta aprobación histórica de Casgevy “abre la puerta a nuevas aplicaciones de terapias CRISPR en el futuro”, afirmó la profesora Dame Kay Davies, científica de la Universidad de Oxford. Puede que incluso supere a CRISPR en el futuro.

Casgevy todavía está siendo revisado por estándares de seguridad en otros países, incluidos Estados Unidos y Arabia Saudita. Recientemente, el .

La vida de Evie Junior ha sido definida por el dolor. Nació con la enfermedad de células falciformes, que hace que los glóbulos rojos sean pegajosos y en forma de C, no lisos y redondos. Se supone que estas células se mueven libremente a través de los vasos sanguíneos, transportando oxígeno al cuerpo. Pero en las personas con esta forma hereditaria de anemia, se agrupan y bloquean el flujo sanguíneo. Esto desencadena episodios insoportables conocidos como crisis de dolor, que pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo y durar horas o incluso semanas. La enfermedad daña los órganos con el tiempo y puede causar accidentes cerebrovasculares y muerte prematura.

Las personas con células falciformes a menudo se fatigan porque sus glóbulos rojos mueren rápidamente, cortando el oxígeno al cuerpo. El ejercicio extenuante, los cambios bruscos de temperatura y la deshidratación también pueden desencadenar una crisis de dolor. Al crecer en el Bronx, en la ciudad de Nueva York, Junior recuerda quedarse sin aliento con facilidad y tener que tener cuidado al practicar deportes o nadar. El dolor era tan fuerte que a menudo faltaba a la escuela.

Como adulto, no fue más fácil. A veces podía evitar el dolor con ibuprofeno y volver al trabajo al día siguiente. Pero cada pocos meses, una crisis severa lo enviaba al hospital. Las cosas se pusieron tan mal que en 2019 se inscribió en un ensayo clínico en la Universidad de California, Los Ángeles, que ha estado probando una terapia génica para curar la anemia falciforme. Se trata de modificar genéticamente las células madre formadoras de sangre de los pacientes en el laboratorio para que puedan producir glóbulos rojos sanos. El procedimiento es experimental. Junior sabía que existía la posibilidad de que no funcionara. “Sentí que era hora de un Ave María”, dice. “Toda mi vida hasta ese momento estaba enferma”.

En julio de 2020, recibió una infusión única de sus propias células madre alteradas. Tres meses después del tratamiento, las pruebas mostraron que el 70 por ciento de sus células sanguíneas tenían el cambio previsto, muy por encima del umbral necesario para eliminar los síntomas. No ha tenido una crisis de dolor desde entonces. Puede hacer más actividades al aire libre y no tiene que preocuparse por faltar al trabajo. Planea hacer paracaidismo pronto, algo que nunca hubiera soñado hacer antes. “Mi calidad de vida es mucho mejor ahora”, dice.

Junior, que ahora tiene 30 años, es uno de las docenas de pacientes con anemia falciforme en los EE. UU. y Europa que han recibido terapias génicas en ensayos clínicos, algunos dirigidos por universidades, otros por compañías de biotecnología. Dos de estas terapias, una de Bluebird Bio y la otra de Crispr Therapeutics y Vertex Pharmaceuticals, son las que están más cerca de llegar al mercado. Las compañías ahora están buscando la aprobación regulatoria en los EE. UU. y Europa. Si tiene éxito, pronto más pacientes podrían beneficiarse de estas terapias, aunque el acceso y la asequibilidad podrían limitar quién las recibe.

“Soy optimista de que esto cambiará las reglas del juego para estos pacientes”, dice Cheryl Mensah, hematóloga de Weill Cornell Medicine y New York-Presbyterian Hospital, que trata a adultos con enfermedad de células falciformes. “Si más pacientes se someten a terapias curativas, especialmente a edades más jóvenes, habrá menos adultos con dolor crónico y fatiga”.

Anemia drepanocítica Afecta a alrededor de 100.000 personas en los EE. UU. y a millones en todo el mundo. La gran mayoría son de ascendencia africana, pero la enfermedad también afecta a personas hispanas de América Central y del Sur y de ascendencia del Medio Oriente, Asia, India y el Mediterráneo.