La lista de actores invitados de «Frasier» es extensa e impresionante, y muchos actores no temieron ser el blanco de la broma cuando se trataba de los peculiares problemas psicológicos de sus personajes. En un episodio, la estrella de «Home Alone», Macaulay Culkin, llamó para interpretar a un hombre de 43 años que tenía inseguridades en torno a su voz juvenil. En otro, Helen Mirren admitió ser cleptómana. John Cusack habló de sacarse los dientes, Bill Paxton explicó que su perro seguía diciéndole que se quitara el casco de papel de aluminio y David Duchovny describió la agotadora vida sexual de su personaje.
Aparecieron leyendas como Kevin Bacon, Mary Tyler Moore, Matthew Broderick, Carrie Fisher, Billy Crystal y Ray Liotta, pero el espectáculo no se limitó solo a los actores. El músico Art Garfunkel, el autor Stephen King y el tenista John McEnroe estuvieron entre los invitados no actores cuyas voces aparecieron en el programa.
Según Lee y Greenberg, el lugar como invitado también fue un ejemplo temprano de trabajo actoral desde casa. «Podrías literalmente estar en cualquier parte del mundo y llamar por teléfono», dijo Lee a Vanity Fair. «Contratamos a actores diurnos para que ejecutaran las líneas durante el rodaje y luego reemplazaban sus papeles con celebridades. Una vez que se hizo popular, la gente se moría por hacerlo». Greenberg dice que James Spader llamó mientras «sostenía a su bebé en casa», mientras que la actriz de «Scarface» Mary Elizabeth Mastrantonio grababa su papel «desde un teléfono público en el Lincoln Center».