«Safe House» comienza en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, donde el agente novato de la CIA Matt Weston (Ryan Reynolds) juega con sus pulgares mientras cuida una casa en un lugar secreto raramente visitado. Está ansioso por demostrar su valía en el campo y mudarse a un lugar más pintoresco, como París con su novia Ana (Nora Amazeder). Su jefe, David Barlow (Brendan Gleason), le dice que se quede quieto y espere su oportunidad.
Esa oportunidad se presenta en la forma de Denzel Washington. Tobin Frost (Washington), un activo pícaro y elegante, está en la ciudad, a punto de llegar a un acuerdo por algunos archivos ultrasecretos y muy dañinos con un ex miembro del MI6, Alec Wade (Liam Cunningham). Alguien no quiere que el trato siga adelante, y Frost solo tiene tiempo de inyectar el paquete de datos en su trasero antes de que una banda de mercenarios irrumpa para matarlo.
Frost evade a sus perseguidores y llega a la seguridad del Consulado de los EE. UU., donde se entrega. Esta es una gran noticia para la gente en la sede de la CIA en Langley: Frost se volvió renegado 11 años antes y habían estado tratando de rastrearlo. desde entonces. La próxima parada para él es la casa de seguridad de Weston, bajo la custodia de algunos agentes en la sombra liderados por un canoso Robert Patrick. Sabemos que están en la sombra de inmediato porque se saltan los métodos de interrogatorio regulares y van directamente al submarino.
Los mercenarios asedian la casa segura y Weston logra escapar con su «invitado» de alto valor después de que todos los demás son eliminados. Weston está decidido a traer su preciado activo para demostrar su valía, mientras Frost intenta manipular al joven agente, diciendo que es solo cuestión de tiempo antes de que la agencia lo traicione. Pero, ¿quién quiere tanto a Frost muerto y pueden permanecer con vida el tiempo suficiente para averiguarlo?