2023 fue un año importante para los pacientes con anemia de células falciformes. Antes de CRISPR, la única cura para esta enfermedad de por vida era un trasplante de médula ósea, que es notoriamente peligroso y costoso. Este mes, la FDA aprobó “Casgevy” de Vertex, una terapia basada en CRISPR para el tratamiento de la anemia de células falciformes en pacientes de 12 años o más. La aprobación histórica convirtió a la terapéutica en la primera terapia genéticamente editada en llegar al mercado general.
Casgevy, que también recibió luz verde de los reguladores del Reino Unido para otro trastorno sanguíneo llamado beta talasemia, funciona administrándose a un paciente en una única infusión de células madre genéticamente modificadas. Los participantes del estudio clínico que tomaron Casgevy estuvieron libres de síntomas asociados con la anemia de células falciformes, como episodios periódicos de dolor extremo debido al bloqueo del flujo sanguíneo a través de los vasos, durante hasta un año.
Alguna vez se pensó que CRISPR, que modifica regiones precisas de las cadenas de ADN de un ser humano, era una innovación científica lejana. Las células humanas se modificaron por primera vez utilizando CRISPR en ensayos clínicos en China en 2016. Menos de una década después, estas aprobaciones históricas han sentado las bases para futuras aprobaciones por parte de los reguladores para otras terapias basadas en CRISPR que pueden tratar cosas como el VIH, el cáncer y las enfermedades altas. presión arterial. «La terapia génica promete ofrecer tratamientos más específicos y eficaces», dijo en un comunicado de prensa reciente Nicole Verdun, directora de la Oficina de Productos Terapéuticos del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA.
La edición de genes basada en CRISPR puede diseñarse como terapia para varias enfermedades. Un científico puede eliminar, alterar o insertar segmentos de ADN para tratar afecciones, ya sea apuntando a genes específicos o diseñando nuevas terapias celulares. El proceso de edición puede ocurrir ex vivo (fuera del cuerpo), como lo hace Casgevy, o in vivo (dentro del cuerpo). Utilizando CRISPR, las células madre sanguíneas de los pacientes con anemia falciforme se modifican en un laboratorio antes de volver a infundirlas mediante una infusión de dosis única como parte de un trasplante hematopoyético.
Neville Sanjana, miembro principal del cuerpo docente del Centro del Genoma de Nueva York y profesor asociado del Departamento de Biología de la Universidad de Nueva York, dirige el laboratorio Sanjana, que desarrolla terapias genéticas para enfermedades complejas como el autismo y el cáncer. «Una de las características realmente fundamentales de CRISPR es su programabilidad», dijo Sanjana a Engadget. Mientras trabajaba en el laboratorio Zhang en el Instituto Broad del MIT y Harvard, Sanjana dice que ayudó a diseñar el «ARN guía» que se convirtió en el modelo para Casgevy de Vertex. «Las pantallas CRISPR pueden ser herramientas poderosas para comprender cualquier enfermedad o rasgo genético», dijo Sanjana. En este momento, dijo, la gente biomédica se centra en aplicar terapias basadas en CRISPR para enfermedades hereditarias realmente graves.
Si bien “sienta un precedente” que existan estas primeras terapias genéticas basadas en CRISPR, también podría significar que los reguladores y el público en general considerarán las futuras innovaciones en el espacio como “menos novedosas”, dijo Katie Hasson, investigadora de la dijo a Engadget el Centro para la Genética y la Sociedad (CGS). El CGS es una organización de interés público y justicia social que se centra en garantizar que la edición de genes se desarrolle y distribuya para siempre. Hasson explicó que el hecho de que uno haya sido aprobado no significa que todas las demás terapias innovadoras que vendrán después no recibirán tanto escrutinio.
Más allá de la terapéutica, la edición de genes tiene aplicaciones muy amplias para el descubrimiento y la comprensión de enfermedades. Los científicos pueden utilizar CRISPR para explorar los orígenes de cosas como el cáncer y allanar el camino para terapias y diagnósticos incurables, pero eso no es todo. Los científicos aún necesitan realizar “una investigación experimental considerable” cuando se trata de hacer realidad una terapia real, dijo Sanjana. «Cuando nos centramos en la actividad terapéutica en un sitio particular del genoma, debemos asegurarnos de que no habrá consecuencias no deseadas en otras partes del genoma».
Aun así, los reflectores siempre arrojarán más luz sobre los llamativos desarrollos de CRISPR desde un punto de vista terapéutico. Actualmente, se está desarrollando un nuevo método de edición de genes para atacar células específicas en un proceso llamado «trituración del cáncer» para el cáncer de cerebro difícil de tratar. Los científicos incluso han descubierto una vía para diseñar bacterias para descubrir células tumorales. Sin embargo, existen barreras para el uso de CRISPR en la práctica clínica debido a la falta de «sistemas de administración seguros para atacar los tejidos y las células».
“Tal vez al curar una enfermedad, podrías transmitirles una enfermedad diferente, especialmente si piensas en el cáncer. A eso lo llamamos neoplasia maligna secundaria”, dijo Sanjana. Si bien hay motivos importantes de preocupación, una cura que crea una vía para otras enfermedades o cánceres no es exclusiva de CRISPR. Por ejemplo, la terapia con células CAR T, que utiliza un enfoque completamente diferente a la terapia génica basada en células y no refleja CRISPR, es un tratamiento contra el cáncer que salva vidas y que, según descubrió la FDA, puede, en determinadas situaciones, causar cáncer.
“Definitivamente no queremos consecuencias no deseadas. Hay partes del genoma que si se editan por error probablemente no sean gran cosa, pero también hay otros genes que son de vital importancia”, dijo Sanjana. La evaluación directa de los “efectos fuera del objetivo” o eventos en los que una edición genética edita incorrectamente otro punto en una cadena de ADN in vivo es un desafío.
La FDA recomienda que después de un período de estudio de investigación de ensayos clínicos que analicen la eficacia de una terapia basada en la edición genética, es necesario realizar un seguimiento a largo plazo de 15 años después de la administración del producto. Peter Marks, director del Centro de Evaluación e Investigación de Productos Biológicos de la FDA, dijo que la aprobación de Casgevy por parte de la agencia sigue a “evaluaciones rigurosas de los datos científicos y clínicos”. En este momento, los investigadores se centran en mejorar la precisión y exactitud de la edición de genes y tener un seguimiento adecuado es absolutamente bien merecido, explicó Sanjana. «El proceso en este momento es cuidadoso».
Hasson cree que la recomendación de 15 años es un buen comienzo. «Sé que existe un gran problema en general con el hecho de que las compañías farmacéuticas realmente sigan y realicen esos estudios posteriores a la comercialización a largo plazo».
Ahí es donde entran en juego nuevos enfoques. La edición de bases, un método de edición del genoma derivado de CRISPR que realiza cambios específicos en las secuencias de ADN, existe desde 2016. Los medicamentos que utilizan la edición de bases ya han avanzado en la comunidad científica. Verve Therapeutics desarrolló una terapia editada genéticamente que puede reducir el colesterol en pacientes con una sola infusión. En dosis más altas, Verve dijo que el tratamiento tiene el potencial de reducir las proteínas asociadas con el colesterol malo durante 2,5 años. La edición básica, como CRISPR, tiene muchas aplicaciones potenciales para el tratamiento y el descubrimiento. Por ejemplo, la edición de bases podría reparar una mutación genética que causa ceguera infantil. Los investigadores de Weill Cornell Medicine también descubrieron que la edición de bases podría ayudar a comprender qué cambios genéticos influyen en la respuesta de un paciente a las terapias contra el cáncer.
Los editores de bases utilizan CRISPR para llevar otro elemento funcional a un lugar específico del genoma. “Pero no importa si se trata de corte CRISPR o edición de base… cada vez que modificas el ADN… querrás saber cuáles son los efectos fuera del objetivo y puedes apostar a que la FDA también quiere saber eso. «Necesitará recopilar datos utilizando modelos estándar como cultivos celulares o modelos animales para demostrar que hay cero o casi cero impactos fuera del objetivo», dijo Sanjana.
Las terapias basadas en CRISPR ya muestran un alto potencial terapéutico para afecciones más allá de la anemia de células falciformes. Desde tratamientos basados en sangre hasta células inmunes alogénicas editadas para el cáncer, hay una serie de ensayos clínicos en humanos en marcha o que se espera que comiencen el próximo año. Se espera que en 2024 comiencen los ensayos de terapias editadas genéticamente dirigidas a determinadas células para el cáncer y las enfermedades autoinmunes.
No será hasta 2025 antes de que comprendamos mejor cómo funciona la terapia basada en CRISPR de Excision BioTherapeutics para tratar el VIH. La aplicación de la edición genética como terapia para el Alzheimer aún se encuentra en sus primeras etapas y los ratones están a la vanguardia de la investigación. De manera similar, investigadores del University College London demostraron que CRISPR es prometedor como terapéutico potencial para las formas de epilepsia infantil resistentes al tratamiento. En un estudio reciente, se demostró que una terapia editada genéticamente desarrollada en el laboratorio reduce las convulsiones en ratones.
Pero el proceso clínico para conseguir que CRISPR funcione de forma segura y eficaz como está previsto no es el único obstáculo. El precio de CRISPR y las terapias relacionadas en general será una enorme barrera de acceso. El Innovative Genomics Institute (IGI), un grupo de investigación que espera promover el uso ético de esta edición de genes en medicina, estima que la terapia promedio basada en CRISPR puede costar entre 500.000 y 2 millones de dólares por paciente. El IGI ha creado un “Grupo de Trabajo sobre Asequibilidad” para abordar la cuestión de ampliar el acceso a estas novedosas terapias. El tratamiento de células falciformes de Vertex cuesta la friolera de 2,2 millones de dólares por tratamiento, antes de los costos hospitalarios. David Altshuler, director científico de Vertex, dijo Revisión técnica del MIT que quiere innovar la prestación de la terapéutica y hacerla más accesible a los pacientes. «Creo que el objetivo se alcanzará antes si se encuentra otra modalidad, como una pastilla que pueda distribuirse de forma mucho más eficaz», afirmó Altshuler.
«El acceso es un gran problema y es un enorme problema de equidad», dijo Hasson del CGS a Engadget. “Creo que aquí también nos gustaría analizar la equidad de manera aún más amplia. No se trata sólo de quién tiene acceso al medicamento una vez que sale al mercado, sino de cómo podemos priorizar la equidad en la investigación que conduce a estos tratamientos”. Estados Unidos ya hace un mal trabajo al brindar acceso equitativo a la atención médica tal como está, explicó Hasson, por lo que es importante que organizaciones como CGS planteen mesas redondas sobre la implementación de barreras de seguridad que valoren las consideraciones éticas. «Si se apoya a las personas para que tengan acceso a la atención médica, esto también debería abarcar estos tratamientos de vanguardia».
Este artículo contiene enlaces de afiliados; Si hace clic en dicho enlace y realiza una compra, podemos ganar una comisión.