El primer vistazo al programa le da al público una idea de su trama recientemente reinventada, que no coincide con la película de 2005 del mismo nombre. En esa película, dos agentes secretos (interpretados por Brad Pitt y Angelina Jolie) eran un matrimonio en una mala racha que reavivó su tensión con tiroteos salvajes y escenarios mortales. Al comienzo de la película, cada uno de los cónyuges no sabía que el otro era un espía y ambos trabajaban para agencias competidoras que se querían matar al otro. Esta vez, el programa parece tratar sobre una pareja diferente con el mismo nombre clave de la familia Smith, pero en realidad están en un matrimonio concertado organizado por la agencia. Según la sinopsis oficial de la serie, el Sr. y la Sra. Smith son extraños convertidos en socios que se enamoran el uno del otro mientras enfrentan misiones de alto riesgo.
El elenco completo del programa va más allá de sus protagonistas. Entre Paul Dano, Parker Posey, John Turturro, Michaela Coel y los recién anunciados compañeros de reparto Ron Perlman, Sara Paulson, Sharon Horgan y Alexander Skarsgard, «Mr. and Mrs. Smith» recibirá el año nuevo con un elenco que podría rivalizar con el episodio navideño de «The Bear». El programa debuta en Prime Video el 2 de febrero de 2024.