Oswalt ha sido comediante desde 1988. Hizo su debut televisivo en la exitosa serie de otro comediante, «Seinfeld». Apareció en un episodio antes de asumir otros papeles menores en las películas Zoolander y Starsky & Hutch, entre otras. Al mismo tiempo, prestó su voz a varios personajes de animación y videojuegos.
Oswalt celebró su avance internacional con el papel de Spence Olchin en «King of Queens». Más tarde protagonizó otros programas, incluidos Two and a Half Men, Will & Grace, Burn Notice, Veep: The Vice President, Marvel’s Agents of SHIELD y la serie de Amazon The Boys. Su voz se puede escuchar en películas y series animadas como Ratatouille, Kim Possible, Archer, Spider-Man, Los Simpson y BoJack Horseman.