En la apertura de «Scream VI», nos presentan a Laura Crane (Samara Weaving), una hermosa profesora rubia que espera ansiosamente su cita en línea en un elegante restaurante de la ciudad de Nueva York. Cuando ella recibe un mensaje de texto y luego una llamada telefónica de su cita, él explica cómo se perdió mientras intentaba encontrar el restaurante (un hecho bastante identificable en Nueva York; hablo por experiencia), y persuade a Laura para que lo ayude a encontrarlo. sus orientaciones.
Una vez allí, el hombre atrae a Laura a un callejón oscuro, momento en el que su voz cambia a la familiar voz de Ghostface (Roger L. Jackson, volviendo al papel una vez más) antes de que el mismo Ghostface emerja de las sombras y apuñale a Laura hasta matarla. Regodeándose con su cadáver, Ghostface hace algo aún más inimaginable: se quita la máscara y se revela como uno de los estudiantes de cine de Laura, Jason Carvey (Tony Revolori).
La escena continúa, siguiendo a Jason de regreso a su dormitorio, deteniéndose por un momento cuando Jason saluda a Tara Carpenter (Jenna Ortega) en su camino a una fiesta de fraternidad. Hasta ahora, parece que la película en realidad está dejando que la audiencia conozca la identidad de Ghostface (o al menos, un Ghostface, generalmente hay múltiples asesinos) justo en el primer carrete.
Sin embargo, una vez que Jason está en su dormitorio, recibe una llamada de su compañero, Greg, y rápidamente queda claro que el verdadero Greg ya está muerto y que Jason está hablando por teléfono con otro Ghostface. Efectivamente, el verdadero Ghostface de la película (o, de nuevo, uno de ellos) aparece, apuñala a Jason hasta matarlo y concluye una inteligente montaña rusa de apertura.