En el Hogar de Adolescentes Mentalmente Dementes (así lo llama la película, no nosotros), una joven llamada Mona Lisa Lee usa sus misteriosos superpoderes para escapar. Mientras deambula por las abrumadoras calles de Nueva Orleans, se encuentra con algunos personajes coloridos, el más colorido de los cuales es una bailarina exótica llamada Bonnie Belle. Si bien se apiada de la joven, también ve sus habilidades como una forma de ganar dinero rápido. Sin embargo, el vínculo entre los dos crece a medida que aumenta la búsqueda de Mona.
Si bien es probable que Kate Hudson sea el gran atractivo para aquellos que no están familiarizados con el trabajo de Amirpour, no es el único nombre notable adjunto al proyecto. Para empezar, ella no interpretará a la Mona titular: será Jeon Jong-seo, quien hace su debut en inglés en el papel después de aparecer en «Burning» y «Money Heist: Korea – Joint Economic Area». Aunque su currículum no es extenso, ciertamente es impresionante y, con suerte, «Mona Lisa and the Blood Moon» presentará su talento a una audiencia completamente nueva. Mientras tanto, Hudson interpretará a Bonnie, la intrigante de corazón dorado.
Junto a Jeon y Hudson está Craig Robinson («Brooklyn Nine-Nine»), quien interpreta al descontento detective de policía Harold. Dado que Mona es una fugitiva altamente volátil y peligrosa con superpoderes, probablemente no sea de extrañar que esté un poco estresado por la situación. Ed Skrein también interpreta a Fuzz, un aspirante a DJ, mientras que Evan Whitten interpreta al hijo de Bonnie, Charlie.