La trama de «Fallout» involucra tres historias separadas. Tenemos a Lucy de Ella Purnell, una habitante de la bóveda que busca a su padre; Maximus de Aaron Moten buscando un dispositivo para su Hermandad del Acero; y The Ghoul de Walton Goggins en busca de una recompensa. Estos eventualmente se fusionan, y las tres personas buscan un MacGuffin que pueda otorgar control sobre él a cualquiera de las muchas facciones en el páramo.
Al igual que los juegos, parte de lo que hace que «Fallout» sea divertido es la yuxtaposición entre el estado oscuro y deprimente del mundo y su violencia caricaturesca y su comedia sombría. Este es un lugar donde todos quieren matarte y/o comerte, donde los demonios deambulan por el páramo, pero también donde las cucarachas gigantes y los monstruos con dedos en lugar de dientes intentan matarte.
«Fallout» se encuentra en una posición interesante como adaptación. No es «The Last of Us» y su remake copia al carbón, ni siquiera «Castlevania» y «Arcane», que tienen historias originales utilizando los personajes de sus juegos. En cambio, tanto los personajes como la historia son completamente originales aquí, incluso si hay muchos guiños a los juegos. Personajes como The Ghoul comparten elementos con Hancock de «Fallout 4», mientras que la historia del MacGuffin que impulsa la trama funciona de manera similar al purificador de agua en «Fallout 3». Esto da como resultado que la temporada se sienta como un juego más de la serie, uno que resulta familiar para los jugadores de los primeros juegos porque la guerra nunca cambia, y al mismo tiempo es fresco y nuevo.
El programa también añade su propio giro a la historia de los juegos. Claro, algunos puristas pueden burlarse de los cambios, pero constituyen una versión fascinante del material original porque se ajustan al tono y complementan los temas principales de la adaptación: la tensión de clases y la cultura de división.