El ochenta por ciento de los pacientes con enfermedades autoinmunes son mujeres. Estas enfermedades son una de las 10 principales causas de muerte entre mujeres menores de 65 años y los casos aumentan anualmente en todo el mundo. Hay evidencia que sugiere que es el doble complemento de cromosomas X de las mujeres lo que las pone en mayor riesgo de sufrir enfermedades autoinmunes. Las células femeninas tienen dos cromosomas X, mientras que las masculinas tienen un cromosoma X y un cromosoma Y (al menos en los mamíferos).
Apagar una X
Los diferentes animales compensan este tipo de disparidad de diferentes maneras. Las células masculinas de mosca producen el doble de proteínas codificadas por su único cromosoma X, por lo que terminan con la misma cantidad que las células femeninas. Las células hermafroditas de los gusanos reducen a la mitad la producción de proteínas codificadas por cada uno de sus cromosomas X, por lo que terminan con la misma cantidad que las células masculinas.
Los mamíferos utilizan la inactivación de X, en la que cada célula femenina desactiva uno de sus cromosomas X y sólo utiliza el otro. Qué cromosoma X se desactiva (el heredado paterno o el heredado materno) es aleatorio e independiente dentro de cada célula. Entonces, todas las mujeres son mosaicos genéticos: no todas sus células producen las mismas proteínas, ya que algunas de sus células usan uno de sus cromosomas X y otras usan el otro.
La inactivación de X se logra mediante un complejo de proteínas y un ARN llamado Xist. El cromosoma X inactivado produce Xist, que establece un centro de inactivación de X en ese cromosoma. Luego recluta proteínas para que se unan a él y éstas eventualmente cubren todo el cromosoma para que no pueda usarse. Como las células masculinas no tienen un segundo cromosoma X, no producen Xist.
Una sugerencia de por qué las mujeres son más susceptibles a las enfermedades autoinmunes es la hipótesis de la compensación del embarazo, que postula que el sistema inmunológico de las mujeres tiene que estar muy atento para hacer frente a los cuerpos extraños potencialmente peligrosos que se les implantaron regular y frecuentemente a lo largo de la historia humana (placentas). y fetos). Ahora, las mujeres tienen métodos anticonceptivos y no pasan la mayor parte de su vida adulta embarazadas, pero su sistema inmunológico hiperactivo aún no ha aprendido a calibrarse, según la idea, por lo que atacan los propios tejidos del cuerpo.
Autoinmunidad existente
Para examinar el papel que podría desempeñar Xist en las enfermedades autoinmunes, un grupo de investigadores de la Universidad de Stanford introdujo un gen de Xist en células de ratón macho. El Xist que usaron está mutado; no tiene la función de silenciamiento genético del Xist normal, ya que eso desactivaría un cromosoma y mataría a los ratones. Pero todavía se une a casi todas sus proteínas asociadas.
La mayoría de los ratones macho que expresaban Xist desarrollaron una enfermedad autoinmune (el lupus fue el modelo específico que utilizaron) y alcanzaron una “patología grave a nivel femenino”, que incluía patología autoinmune multiorgánica junto con células B y anormales. Las células B son las que producen los autoanticuerpos, y las células B de estos ratones macho imitaban a las de las hembras con enfermedades autoinmunes: eran hiperproliferativas e hiperinflamatorias. Las células T mostraron el mismo perfil y produjeron menos moléculas que normalmente ayudan a las células T a regular la autotolerancia y la modulación inmune.
Ya se ha informado que treinta proteínas de unión a Xist son objetivos de anticuerpos en enfermedades autoinmunes humanas, lo que impulsó este estudio en primer lugar. Estos investigadores identificaron además otras 28 nuevas proteínas de unión a Xist a las que reaccionaban específicamente los sueros autoinmunes.
Los médicos y científicos saben desde hace mucho tiempo que (1) las mujeres padecen más enfermedades autoinmunes que los hombres; (2) la compensación de dosis para el segundo cromosoma X en las células femeninas probablemente jugó algún papel en esto; (3) los complejos de ARN-proteína suelen ser el objetivo de los autoanticuerpos; y (4) Xist es parte de un complejo de ARN-proteína implicado en la inactivación de X. Sin embargo, nadie había investigado nunca si el propio Xist podría ser la base de la mayor propensión de las mujeres a desarrollar enfermedades autoinmunes. Finalmente, alguien unió todas estas piezas lógicas y descubrió que así es. Con suerte, esta investigación revelará algunos objetivos nuevos y eficaces para el diagnóstico, seguimiento, estratificación y tratamiento de este conjunto de enfermedades.
Celda, 2024. DOI: 10.1016/j.cell.2023.12.037