Wanger inicialmente se acercó a Alfred Hitchcock para dirigir «Cleopatra», pero se decidió por Rouben Mamoulian cuando el Maestro del Suspense sabiamente declinó. Mamoulian era un estilista capaz de trabajar a gran escala, pero lo habían despedido dos veces de producciones de alto perfil («Laura» y «Porgy and Bess») por chocar con los productores.
Las dificultades de Mamoulian durante su mandato en «Cleopatra» no fueron del todo culpa suya. Taylor estuvo inconsciente durante varias semanas debido a una meningitis, lo que obligó al director a filmar a su alrededor. Al final, la recuperación de Taylor llevó a Fox a pausar la producción, momento en el que contrataron a Nunnally Johnson para escribir un nuevo guión. Tanto Mamoulian como Taylor estaban descontentos con el trabajo de Johnson, pero los retrasos provocaron excesos presupuestarios y, después de 16 semanas, dejaron a Fox con apenas 10 minutos de metraje utilizable. El presidente de Fox, Spyros Skouras (que ahora estaba totalmente a cargo del proyecto después de que Adler sucumbiera a un cáncer de pulmón en 1960) tuvo que culpar a alguien y eligió a Mamoulian.
Mamoulian renunció a «Cleopatra» el 18 de enero de 1961 y fue reemplazado por Joseph L. Mankiewicz, cuatro veces ganador del Oscar con la doble ventaja de ser un excelente guionista. y habiendo dirigido a Taylor a una nominación a Mejor Actriz por «Suddenly, Last Summer» de 1959.
«Cleopatra» finalmente reanudó la producción el 25 de septiembre de 1961, con un par de cambios de reparto, el más notable fue el de Richard Burton, que asumió el papel de Marco Antonio en sustitución de Stephen Boyd. Así comenzó una de las aventuras amorosas más tempestuosas en la historia de Hollywood, una que amenazaba con abrumar a la película, que excedía gravemente su presupuesto.