Es 1971 y el escritor Raoul Duke (Johnny Depp) ha recibido el encargo de cubrir la carrera de motos todoterreno Mint 400 en el desierto a las afueras de Las Vegas. Su turbio abogado, el Dr. Gonzo (Benicio del Toro), le advierte que probablemente necesitará asesoría legal antes de que la historia se termine, y que el mejor enfoque es adquirir un descapotable muy rápido, camisetas Acapulco y una gran variedad de drogas.
Reúnen sus suministros y aceleran a través del desierto hacia Las Vegas, separados de sus cráneos y alucinando con murciélagos gigantes. Esto establece el tono para todo el viaje mientras destrozan su habitación de hotel, alienan agresivamente a todos los que conocen, irrumpen en una convención policial sobre drogas, aterrorizan a una camarera y se involucran en muchos otros chanchullos antisociales. Sin embargo, no todo es ocio: Duke ve la cobertura de la carrera como el punto de partida para una historia mucho más importante que aprovecha el «sueño americano en acción».
La trama no va mucho más allá de eso, y pasamos toda la película viendo a Duke y Gonzo tambaleándose de una situación extravagante a la siguiente en una versión de pesadilla llamativa y mejorada con ácido de Las Vegas. Si bien es principalmente una comedia negra, la película tiene algo serio que decir. Publicado en 1971, el libro de Thompson estaba lleno de desilusión por el estado de América durante la guerra de Vietnam y la presidencia de Richard Nixon. Como observó Terry Gilliam en un artículo de Rolling Stone:
«Hunter escribió [‘Fear and Loathing’] como si fuera un corresponsal de guerra. Dio la casualidad de que el bombardeo fue un autobombardeo, con drogas, y su cerebro fue el campo de batalla. Y en lugar de ir a donde se disparaban armas reales y moría gente real, se dirige al corazón de Estados Unidos: Las Vegas. Pero está informando como si fuera un corresponsal de guerra de primera línea».