Cada vez es más aceptado que los psicodélicos clásicos como el LSD, la psilocibina, la ayahuasca y la mescalina pueden actuar como antidepresivos y tratamientos contra la ansiedad, además de provocar alucinaciones. Actúan uniéndose a un receptor de serotonina. Pero hay 14 tipos conocidos de receptores de serotonina, y la mayor parte de la investigación sobre estos compuestos se ha centrado en solo uno de ellos: el que les gusta a estas moléculas, llamado 5-HT2A. (5-HT, abreviatura de 5-hidroxitriptamina, es el nombre químico de la serotonina).
El sapo del río Colorado (Incilio alvarius), también conocido como sapo del desierto de Sonora, secreta un compuesto psicodélico al que le gusta unirse a un subtipo diferente de receptor de serotonina llamado 5-HT1A. Y esa diferencia puede ser la clave para desarrollar una clase de antidepresivos completamente distinta.
Descubriendo una biología novedosa
Al igual que otros psicodélicos, el que produce el sapo disminuye la depresión y la ansiedad e induce experiencias significativas y espiritualmente significativas. Se ha utilizado clínicamente para tratar a veterinarios con trastorno de estrés postraumático y se está desarrollando como tratamiento para otros trastornos neurológicos y abuso de drogas. El 5-HT1A es un objetivo terapéutico validado, ya que se unen a él fármacos aprobados, incluido el antidepresivo Viibryd y el ansiolítico Buspar. Pero se sabe poco sobre cómo los psicodélicos interactúan con este receptor y qué efectos media, por lo que el laboratorio de Daniel Wacker decidió investigarlo.
Los investigadores comenzaron haciendo modificaciones químicas al psicodélico de la rana y observando cómo cada una de las moléculas modificadas se unía tanto al 5-HT2A como al 5-HT1A. Como grupo, estos psicodélicos se conocen como “triptaminas de diseño” (eso es trip con “y”, claro está) porque son metabolitos del aminoácido triptófano.
El laboratorio creó 10 variantes y encontró una que es más de 800 veces selectiva en cuanto a adherirse al 5-HT1A en comparación con el 5-HT2A. Eso lo convierte en una gran herramienta de investigación para dilucidar la relación estructura-actividad del receptor 5-HT1A, así como los mecanismos moleculares detrás de la farmacología de los fármacos disponibles en el mercado que se unen a él. El laboratorio lo utilizó para explorar ambas vías. Sin embargo, la utilidad final de la variante podría ser como una nueva terapia para los trastornos psiquiátricos, por lo que la probaron en ratones.
Mejorando la vida de los ratones
El compuesto no indujo alucinaciones en ratones, según lo medido por la «respuesta de contracción de la cabeza». Pero sí alivió la depresión, medida mediante un “modelo de estrés de derrota social crónica”. En este modelo, durante 10 días seguidos, el ratón experimental fue presentado a un «ratón agresor» para «ataques de derrota de 10 minutos»; Básicamente, un matón lo golpeó durante el recreo durante dos semanas. Es comprensible que, después de esta experiencia, el ratón experimental tendiera a no ser tan amigable con los ratones nuevos, como suelen serlo los controles. Pero cuando se les inyectó el psicodélico sapo modificado, los ratones acosados tenían más probabilidades de interactuar positivamente con los nuevos ratones que conocieron.
Los ratones deprimidos, al igual que las personas deprimidas, también sufren de anhedonia: una capacidad reducida para experimentar placer. En los ratones, esto se manifiesta en no aprovechar el consumo de agua azucarada cuando se les da la oportunidad. Pero los ratones acosados tratados recuperaron su preferencia por la bebida dulce. Alrededor de un tercio de los ratones parecen ser «resistentes al estrés» en este modelo; el acoso no parece detenerlos. La droga aumentó la cantidad de ratones resistentes.
El receptor 5-HT2A ha acaparado toda la atención de la investigación porque media los efectos alucinógenos de muchos psicodélicos populares, por lo que la gente asumió que también debe mediar en sus efectos terapéuticos. Sin embargo, Wacker sostiene que hay poca evidencia que respalde esta suposición. La nueva variante psicodélica basada en el sapo de Wacker y su preferencia por el receptor 5-HT1A ayudarán a dilucidar las funciones complementarias que desempeñan estos dos subtipos de receptores en la mediación de los efectos celulares y psicológicos de las moléculas psicodélicas. Y también podría proporcionar la base para un nuevo tratamiento de salud mental basado en triptamina, uno sin efectos secundarios alucinatorios, por muy decepcionante que pueda resultar para algunos.
Naturaleza, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07403-2