En una entrevista con Entertainment Weekly, Craig Mazin habló sobre el elenco del programa y entró en detalles sobre lo que hizo que el creador volviera a traer a Merle Dandridge para interpretar a Marlene en la serie. Si bien Mazin señalaría que el personaje de Marlene lucía «más curtido y [had] «un poco más gris en su cabello» que Dandridge, no era un problema que el maquillaje y el peinado no pudieran solucionar. Todos estos años después del juego original, Mazin y Neil Druckmann creían que todavía era la mejor actriz para el papel. Mazin agregado:
«Ella también es eternamente joven. Son 10 años después [after the first game’s debut], y ella tiene esta maravillosa seriedad. Así que era realmente una cuestión de, ‘Oye, si solo la engañamos, creo que estamos allí’. Eso fue fácil. Obviamente no es nada que podamos contemplar con, digamos, Troy Baker».
Troy Baker, el actor de captura de movimiento y voz de Joel en los juegos «Last of Us», terminó no retomando su papel simplemente porque, como señaló Mazin, es «muy diferente físicamente de Joel». En cambio, Pedro Pascal tomaría el manto del personaje en la acción en vivo, aportando la estatura intimidante y el físico requerido para el personaje. Sin embargo, según EW, Baker interpretará a James, un sobreviviente visto brevemente en la parte de invierno del primer juego, que tendrá un papel más importante en la serie. Claramente, Mazin y Druckmann solo sienten amor y respeto por los actores que los precedieron, brindándoles la oportunidad de explorar el mundo de maneras nuevas y emocionantes.