Antes de su despido, John K. hizo la voz de Ren Höek, un perro chihuahua con asma, y Billy West hizo la voz de Stimpson J. Cat, también conocido como Stimpy. Ren era un sociópata violento y Stimpy era un bufón. Después del despido de John K. al final de la primera temporada del programa, West asumió ambos roles.
En una entrevista en video de 2020 con Vanity Fair, West habló sobre trabajar en «The Ren & Stimpy Show» y reveló que inicialmente no sabía qué eran Ren y Stimpy. «¿Eran microbios? ¿Eran mosquitos?» Eligió ir con una famosa voz de personaje «tonto» que ya podía hacer bastante bien: Larry Fine de los Tres Chiflados, pero «lo impulsé hacia el universo de los dibujos animados». West también dijo que le pidieron que leyera para Ren, y West dijo que «no le importaba un trasero de rana gorda quién hiciera qué. ¡Tengo trabajo! Estaba agradecido». John K. decidió hacer Ren en su lugar. La plantilla vocal de John K. para Ren, por cierto, fue la estrella de «M» y «The Maltese Falcon» Peter Lorre.
Peter Lorre y Larry Fine, la pareja cómica definitiva.
West continuó interpretando tanto a Ren como a Stimpy durante el resto de la ejecución del programa después de que John K. fuera despedido. También prestó su voz a varios personajes secundarios, incluidos Mr. Pipe, Mr. Horse, Mr. Buttloaves, The Shaven Yak, Billy the Beef Tallow Boy, Colonel Scrambolio, Louie Lungbubble, Magic Nose Goblins, Polly the Polyp, Mummified Bog Man y el idiota del pueblo devorador de hombres. Además de todo eso, West interpretó a Ren y Stimpy en los tres discos derivados del programa: «A Crock of Christmas», «Radio Daze» y «¡You Eediot!» West, como suele suceder, es todo un cantante.