Cuando hablamos de recuerdos en biología, tendemos a centrarnos en el cerebro y el almacenamiento de información en las neuronas. Pero hay muchos otros recuerdos que persisten dentro de nuestras células. Las células recuerdan su historia de desarrollo, si han estado expuestas a patógenos, etc. Y eso plantea una pregunta que ha sido difícil de responder: ¿Cómo es que algo tan fundamental como una célula retiene información a través de múltiples divisiones?
No hay una respuesta única y, en muchos casos, los detalles son realmente difíciles de descifrar. Pero ahora los científicos han estudiado en detalle un sistema de memoria. Las células pueden recordar cuándo sus padres tuvieron dificultades para dividirse, un problema que a menudo se asocia con daños en el ADN y cáncer. Y, si los problemas son lo suficientemente sustanciales, las dos células que resultan de una división dejarán de dividirse.
Configurar un temporizador
En los organismos multicelulares, la división celular está regulada con mucho cuidado. La división incontrolada es el sello distintivo de los cánceres. Pero los problemas con los segmentos individuales de la división (cosas como copiar el ADN, reparar cualquier daño, asegurarse de que cada célula hija obtenga la cantidad correcta de cromosomas) pueden provocar mutaciones. Entonces, el proceso de división celular incluye muchos puntos de control donde la célula se asegura de que todo haya funcionado correctamente.
Pero si una célula supera todos los puntos de control, presumiblemente todo está bien, ¿verdad? Resulta que no del todo.
La mitosis es la parte de la división celular donde los cromosomas duplicados se separan en cada una de las células hijas. Pasar mucho tiempo en mitosis puede significar que los cromosomas han sufrido daños, lo que puede causar problemas en el futuro. E investigaciones anteriores encontraron que algunas células derivadas de la retina registrarán cuando la mitosis tarde demasiado y las células hijas dejarán de dividirse.
El nuevo trabajo, realizado por un equipo de investigadores en Okinawa, Japón y San Diego, comenzó mostrando que este comportamiento no se limitaba a las células de la retina: parece ser una respuesta general a una mitosis lenta. Experimentos cuidadosos de sincronización mostraron que cuanto más tiempo pasaran las células tratando de pasar por la mitosis, más probabilidades tendrían las células hijas de dejar de dividirse. Los investigadores denominan a este sistema un «cronómetro mitótico».
Entonces, ¿cómo hace funcionar una célula un cronómetro? No es que pueda pedirle a Siri que configure un cronómetro: en gran medida está atascado trabajando con ácidos nucleicos y proteínas.
Resulta que, como muchas cosas relacionadas con la división celular, la respuesta se reduce a una proteína llamada p53. Es una proteína clave para muchas vías que detectan daños en las células y evitan que se dividan si hay problemas. (Quizás lo recuerdes de nuestra reciente cobertura sobre el desarrollo de células madre de elefante).
Un cronómetro hecho de proteínas
Los investigadores descubrieron que, mientras se producía la mitosis, p53 comenzó a aparecer en un complejo con otras dos proteínas (la proteasa 28 específica de ubiquitina y la proteína 1 de unión a p53, de nombre creativo). Si se hacían mutaciones en una de las proteínas que bloqueaban la formación de este complejo, el cronómetro mitótico dejaba de funcionar. Este complejo de tres proteínas solo comenzaba a acumularse hasta niveles significativos si la mitosis tardaba más de lo habitual, y permanecía estable una vez que se formaba para que pudiera transmitirse a las células hijas una vez que se completara la división celular.
Entonces, ¿por qué este complejo se forma sólo cuando la mitosis tarda más de lo habitual? La clave resultó ser una proteína llamada quinasa, que une un fosfato a otras proteínas. Los investigadores examinaron sustancias químicas que inhiben quinasas específicas que están activas durante la mitosis y la reparación del ADN y encontraron una específica que era necesaria para el cronómetro mitótico. En ausencia de esta quinasa (PLK1, para los curiosos), no se forma el complejo de tres proteínas.
Entonces, los investigadores creen que el cronómetro se ve así: durante la mitosis, la quinasa une lentamente un fosfato a una de las proteínas, permitiéndole formar el complejo de tres proteínas. Si la mitosis se realiza lo suficientemente rápido, los niveles de este complejo no aumentan mucho y no tiene ningún efecto en la célula. Pero si la mitosis ocurre más lentamente, entonces el complejo comienza a acumularse y es lo suficientemente estable como para seguir presente en ambas células hijas. La existencia del complejo ayuda a estabilizar la proteína p53, lo que le permite detener futuras divisiones celulares una vez que esté presente en niveles suficientemente altos.
De acuerdo con esta idea, las tres proteínas del complejo son supresores de tumores, lo que significa que las mutaciones en ellas aumentan la probabilidad de formación de tumores. Los investigadores confirmaron que el cronómetro mitótico frecuentemente aparecía defectuoso en muestras de tumores.
Así es como las células individuales logran almacenar una de sus memorias: la memoria de los problemas con la división celular. El cronómetro mitótico, sin embargo, es sólo uno de los sistemas de almacenamiento de memoria, con sistemas completamente separados que manejan diferentes recuerdos. Y, al mismo tiempo que esto sucede, una gran cantidad de otras vías también alimentan la actividad de p53. Entonces, si bien el cronómetro mitótico puede manejar eficientemente un tipo específico de problema, está integrado en muchos sistemas complejos adicionales que operan en la célula.
Science, 2024. DOI: 10.1126/science.add9528 (Acerca de los DOI).