En primer lugar, Jeff Rowe quería relatar que elegir a sus cuatro actores principales fue un proceso enormemente largo, y que él y los agentes de reparto de la película escucharon cientos de voces antes de decidirse finalmente por los actores que eligieron. El estudio, tal vez naturalmente, quería incluir estrellas reconocibles y rentables en los papeles principales, algo que Rowe definitivamente no quería. Afortunadamente, había una docena de otros actores secundarios que podían cumplir con el mandato del estudio. Rowe dijo:
«[D]Ejecutar la película dependía de elegir a adolescentes reales para los papeles, y creo que se entendió muy pronto que serían cuatro actores desconocidos. Vamos a hacer una gran búsqueda de casting. Trabajamos con Rich Delia, que era muy bueno en esto y nos trajo a cientos de personas y encontramos a Nick, Brady, Micah y Shamon, que son increíbles. Pero creo que más allá de eso, el estudio quería algunos nombres y algo de comerciabilidad, así que fuimos más grandes en todos los demás roles».
El elenco también incluye a Jackie Chan como la rata mutante Splinter e Ice Cube como el villano de la película. Rose Bryne, Paul Rudd, John Cena, Hannibal Burress, Giancarlo Esposito, Post Malone, Maya Rudolph y el productor y coguionista Seth Rogen aparecen en papeles más pequeños, muchos de ellos interpretando animales mutantes adicionales.
Una vez que se aclaró eso, Rowe pasó a abordar la posible crisis de Cantú, Noon, Brown y Abbey desarrollando voces más profundas. Rowe no se preocupó, sabiendo que la pubertad puede jugarle bromas crueles a un niño, y que el crecimiento corporal a veces es impredecible.