Las drogas psicodélicas se utilizan a menudo con fines de entretenimiento. Pero ha habido algunos indicios recientes de que pueden ser efectivos contra el PTSD y la depresión resistente al tratamiento. Descubrir si estas sustancias funcionan como medicamentos puede ser un desafío porque (como señaló amablemente un investigador) es difícil hacer un experimento controlado cuando es fácil averiguar quién está en el grupo de tratamiento. Aun así, hemos progresado un poco en la comprensión de lo que sucede con los psicodélicos a nivel molecular.
Muchos psicodélicos parecen unirse a un receptor específico para la molécula de señalización neural serotonina, activándolo. Eso parecería tener sentido para los efectos antidepresivos, dado que muchos antidepresivos populares también alteran la señalización de la serotonina (como en los ISRS o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina). Pero los ISRS no producen ninguno de los efectos que alteran la mente que impulsan el interés no médico en los psicodélicos, por lo que las cosas siguen siendo un poco confusas.
Nuevos datos sugieren que los psicodélicos pueden activar la señalización de la serotonina de una manera muy diferente a la que puede hacerlo la serotonina misma, llegando a los receptores en partes de la célula a las que la serotonina no puede llegar.
Buena recepción
La señalización de serotonina es complicada. Hay siete clases de receptores en humanos; algunos activan vías de señalización, mientras que otros las inhiben. Un grupo de receptores permite que entren iones en una célula en respuesta a la serotonina, lo que desencadena impulsos nerviosos. El resto interactúa con las proteínas dentro de la célula, provocando respuestas a largo plazo a la serotonina. Los psicodélicos como el LSD y la mescalina se unen a los miembros de este último grupo y lo activan.
Esta acción produce algunos cambios bastante dramáticos en la forma en que las personas perciben su entorno. Pero también hay alguna evidencia de que los psicodélicos promueven cambios en las células nerviosas que les permiten alterar su conectividad. Esto ocurre al hacer que las estructuras que reciben información de otras células nerviosas, llamadas dendritas, crezcan y se ramifiquen, lo que podría permitir información adicional o alterada. Una hipótesis es que esta conectividad alterada permite a las células escapar de cualquier configuración de red que se haya asociado con un trastorno médico.
Los investigadores confirmaron estos resultados usando DMT, un psicodélico que se encuentra en la ayahuasca, y psilocina, la forma activa de la droga psilocibina, que generalmente se obtiene de los hongos. Veinticuatro horas después de que los ratones recibieran uno de estos medicamentos, las células nerviosas de sus cerebros tenían una mayor densidad de extensiones de sus dendritas. Este crecimiento fue acompañado por una mayor frecuencia de actividad en las células nerviosas individuales. Ejecutar las mismas pruebas en ratones que carecían del gen para el receptor de serotonina específico al que se dirigen estos medicamentos bloqueó ambos efectos, lo que confirmó que la señalización de la serotonina es fundamental para los cambios.
Luego, los investigadores comenzaron a probar parientes químicos cercanos de las drogas y vieron un patrón claro: hacer que la droga fuera menos propensa a interactuar con el agua aumentó sus efectos sobre las neuronas. Esto sugirió que la capacidad de atravesar membranas, que son muy repelentes al agua, podría ser necesaria para promover cambios en las dendritas. Para confirmar esto, los investigadores perforaron las membranas, lo que impulsó la actividad de las variantes de fármacos amigables con el agua que no cruzarían fácilmente la membrana.
Todo esto es un poco confuso porque los receptores de serotonina se encuentran dentro de la membrana e interactúan con el exterior de la célula. Tienen que hacerlo, ahí es donde está la serotonina. Entonces, ¿por qué algo que interactuaba con esos receptores necesitaría cruzar una membrana hacia el interior de la célula?
manteniéndolo dentro
Los receptores en la superficie de la célula son definitivamente clave para la respuesta de la célula a la serotonina. Pero los receptores no aparecen mágicamente en la superficie de la célula: se fabrican en otras partes de la célula y tardan un tiempo en procesarse y transportarse a la superficie. Los investigadores encontraron una población de receptores de serotonina dentro de una estructura llamada Golgi. No está claro si esta población simplemente está en camino a la superficie celular o si es retenida allí por alguna actividad biológica específica.
Normalmente, estos receptores no entrarían en contacto con la serotonina, por lo que no emitirían señales desde este lugar. Pero los investigadores modificaron una proteína para que bombeara serotonina dentro de las células y demostraron que tenía el mismo efecto que tenían los psicodélicos, lo que sugiere que los receptores podrían activarse y que esta activación era clave para alterar la conectividad neuronal.
¿Tiene esto algo que ver con los efectos médicos de los psicodélicos? Las pruebas con ratones que tenían esta señalización interna de serotonina activa en sus cerebros mostraron que los ratones tenían menos probabilidades de mostrar comportamientos considerados análogos a la depresión.
Si bien es sugerente, este estudio no muestra definitivamente que esta población interna de receptores de serotonina sea necesaria para las respuestas terapéuticas a los psicodélicos. Ninguna de estas pruebas aborda si estos receptores están involucrados en la respuesta psicodélica real a estas drogas. Por lo tanto, los hallazgos deben verse más como un indicio de algo que vale la pena analizar más a fondo que como una demostración clara de una característica importante de la neurobiología.
Otra gran pregunta: si la serotonina no llega a estos receptores internos, ¿tienen alguna función normal? Una posibilidad intrigante es que el DMT probado aquí es lo que los activa. La droga también se produce en humanos, aunque en niveles mucho más bajos que los que se encuentran en algunas plantas. Entonces, existe la posibilidad de que el mecanismo revelado aquí sea normalmente una parte de la función cerebral.
Ciencia2023. DOI: 10.1126/science.adf0435 (Acerca de los DOI).