En la superficie, «Fullmetal Alchemist» es uno de los el menos Anime/manga shōnen japonés. La historia se desarrolla en el país ficticio Amestris, una mezcolanza de naciones de Europa occidental: en particular, Alemania, Inglaterra y Francia. La mayoría de los personajes principales están codificados como blancos con nombres europeos (Edward y Alphonse Elric, Roy Mustang, etc.).
Gran parte de la mitología del programa sobre la alquimia también proviene de Occidente: el MacGuffin de «Fullmetal Alchemist», la piedra filosofal, fue un invento del francés Nicholas Flamel. Si bien el cristianismo no se practica en Amestris, los malvados Homúnculos reciben su nombre de los Siete Pecados Capitales. Dicho esto, sería difícil para una serie escrita por una mujer japonesa (Hiromu Arakawa) dibujar cero influencia de la cultura japonesa. Una de esas influencias es el plan de los homúnculos.
A lo largo de la serie, los Homúnculos llaman a los hermanos Elric sus «sacrificios humanos», es por eso que no matan a la pareja a pesar de que los hermanos siguen interfiriendo con sus planes. Por qué los Elric califican como «sacrificios» y para qué los necesitan los homúnculos no está claro de inmediato, pero los villanos siguen buscando más candidatos: el padre de los Elric, Hohenheim, su profesor de alquimia Izumi Curtis y el coronel Mustang.
Eventualmente se revela que lo que hace a alguien candidato para el sacrificio humano es que ha visto más allá de la Puerta de la Verdad, la fuente metafísica de todo conocimiento. Para ver esto, uno debe ser un poderoso alquimista que ha intentado (re)crear vida a través de la transmutación humana. Los Elric, Izumi y Hohenheim encajan; Cerca del final de la historia, Homunculi Pride and Wrath obliga a Mustang a atravesar la Puerta para crear el quinto sacrificio.