Jianhua Guo es profesor en el Centro Australiano de Agua y Biotecnología Ambiental. Su investigación se centra en la eliminación de contaminantes de las aguas residuales y las dimensiones ambientales de la resistencia a los antimicrobianos. Una de esas dimensiones es el uso excesivo de antibióticos, que promueve la resistencia a estos medicamentos.
Guo se preguntó si lo mismo podría aplicarse también a otros tipos de productos farmacéuticos. Su laboratorio encontró que definitivamente lo hacen. Los antidepresivos específicos (ISRS e IRSN) promueven la resistencia a diferentes clases de antibióticos. Esta resistencia es hereditaria a lo largo de 33 generaciones bacterianas, incluso una vez que se elimina el antidepresivo.
Mucho trabajo
Los antidepresivos se encuentran entre los medicamentos más recetados e ingeridos que existen. Representan aproximadamente el 5 por ciento de la participación en el mercado farmacéutico, casi lo mismo que los antibióticos, y cuatro de los 10 medicamentos psiquiátricos más recetados en los EE. UU.
Para evaluar los efectos potenciales de los antidepresivos sobre la resistencia a los antibióticos, el laboratorio de Guo creció E. coli en presencia de concentraciones fisiológicamente relevantes de cinco antidepresivos comúnmente recetados durante 60 días y midieron qué tan bien crecían las bacterias en placas de agar infundidas con diferentes antibióticos. Examinaron antibióticos con diferentes mecanismos de acción: algunos que funcionaban al inhibir la síntesis de ADN en las bacterias, otros que funcionaban al inhibir la síntesis de proteínas y otros al inhibir la síntesis de la pared celular. Descubrieron que los antidepresivos que probaron indujeron resistencia a múltiples antibióticos en un día.
Este grupo realizó una tonelada de experimentos para tratar de determinar cómo sucedía esto, comenzando por secuenciar el ADN, el ARNm y las proteínas de las bacterias resistentes a los antibióticos. Vieron que los antidepresivos hacían que las bacterias produjeran especies reactivas de oxígeno, que pueden dañar los componentes celulares. Esto parecía ser esencial para la evolución de la resistencia a los antibióticos, ya que la resistencia no surgió cuando las células crecieron sin oxígeno. Los medicamentos también hicieron que la bacteria expresara más proteínas de bomba de flujo de salida que desvían los antibióticos fuera de la célula. Las mutaciones genéticas en los cromosomas bacterianos que promovieron la resistencia a múltiples fármacos también fueron más comunes.
Luego, los científicos observaron imágenes de microscopía de lapso de tiempo del ADN que se mueve entre las células bacterianas, un proceso que puede permitir la rápida propagación de genes de resistencia. ¿Adivina qué? El ISRS lo aceleró y aumentó su ocurrencia, permitiendo que las bacterias resistentes propaguen la resistencia horizontalmente a sus pares (además de verticalmente a su progenie).
La persistencia puede llevar a la resistencia.
Los antidepresivos también aumentaron el porcentaje de células bacterianas que persisten en presencia de altas concentraciones de antibióticos. Estas «persistentes» no son del todo resistentes a los antibióticos, exactamente, no tienen ninguna de las mutaciones genéticas que confieren resistencia a los antibióticos. Siguen siendo bacterias normales; simplemente tienen al azar una mayor tolerancia a los antibióticos que sus pares. Los investigadores generaron un modelo matemático de evolución bacteriana, que sugiere que los antidepresivos aumentan la velocidad a la que tanto las bacterias normales como las persistentes evolucionan hacia cepas resistentes a múltiples fármacos.
La resistencia a los antibióticos es una enorme amenaza para la salud humana. Dado que los antidepresivos se prescriben y utilizan en cantidades tan masivas, el hecho de que puedan inducir resistencia a los antibióticos no debe considerarse uno de los efectos secundarios más triviales. Incluso podría tenerse en cuenta en el diseño de nuevos antidepresivos más efectivos.
PNAS2023. DOI: 10.1073/pnas.2208344120